アストラゼネカキナーゼ阻害剤コセルゴ（セルメチニブ）は大きな効果があり、腫瘍体積を縮小し続けます

最近、アストラゼネカのオープンラベルIIは、神経線維腫症タイプの小児患者における症候性の切除不能な網状神経線維腫（PN）の治療のために抗がん剤コセルゴ（セルメチニブ）を標的としました 1 （NF 1） SPRINT Stratum 1 試験（NCT0 1 362803）は、ニューイングランドジャーナルオブメディシン（NEJM）でオンラインで公開されました。記事のタイトルは次のとおりです。操作不能な叢状神経線維腫の小児におけるセルメチニブ。

NF 1 は神経系の遺伝性疾患で、神経に腫瘍を増殖させます。これらの腫瘍（網状神経線維腫）は、顔、手足、脊椎の周り、臓器に影響を与える可能性のある身体の領域など、身体のどこにでも増殖する可能性があります。最も一般的な神経線維腫症関連の症状には、外観異常、運動機能障害、痛みなどがあります。 SPRINT Stratum 1 試験のデータは、Koselugo治療が患者に大きな臨床的利益をもたらすことを示しています。これにより、腫瘍体積の減少、痛みの緩和、日常機能の改善、健康に関連する全体的な生活の質の改善を継続できます。

コセルゴは、今年4月中旬に米国FDAによって承認された新規経口キナーゼ阻害剤です。これは、NF 1関連の症候性で手術不能なプレックス神経線維腫症の治療に、 2 歳以上の神経線維腫症タイプ{{1}}（NF 1）の小児患者に使用されます（PN）。コセルゴは、NFを治療するために米国FDAによって承認された最初の薬剤であることは言及する価値があります1。以前、Koselugoは、NFの治療に対して、オーファンドラッグ認定（ODD）と画期的なドラッグ認定（BTD）を授与されました1。コセルゴはキナーゼ阻害剤です。つまり、主要な酵素を介して作用し、腫瘍細胞の増殖を防ぎます。

神経叢神経線維腫（PN）（画像出典：cancerworld.info）

NF 1 は、衰弱し、進行性で、しばしば外観を損なうまれな疾患です。この疾患は通常、人生の早い時期に始まり、特定の遺伝子の変異または欠陥によって引き起こされます。 NF 1 は通常、幼少期に診断されます。 NF 1 は約 3、000人の乳児に発生し、皮膚の色の変化（色素沈着）、神経および骨の損傷、および生涯を通じて良性および悪性の腫瘍が発生するリスクを特徴とします。{{ 3}} 0％から 50％のNF患者1 は、1つ以上の網状神経線維腫（PN）を持っています。 PNの主な治療法は外科的切除です。残念ながら、これらの腫瘍の位置または体積のために、多くの患者は手術に適していません。さらに、NPは通常、最適な外科的切除後に再発するため、医療ニーズが満たされない重要な領域を表しています。

SPRINT Stratum 1 トライアルは、米国国立癌研究所（NCI）の癌治療評価プログラム（CTEP）が主催しました。この試験では、 50 小児患者を登録しました（中央年齢 10。2 歳、範囲：{{4}} 5-5。4）。これらの子供たちはNF 1 と操作不能なPN（完全に削除することはできませんが、患者に深刻なリスクをもたらさないPNとして定義されました）がありました。最も一般的な神経線維腫症関連の症状は、外観異常（4 4症例）、運動機能障害（33 症例）、および痛み（26 症例）です。試験では、患者はKoselugo 25 mg / m 2 （承認された推奨用量）を1日2回服用し、状態が悪化するか、許容できない副作用が発生しました。試験期間中、患者の 0010010 ＃39;腫瘍体積の変化と腫瘍関連疾患の症状が定期的に評価され、以下のように定義される全体的な奏効率（ORR）が決定されました。{ {4}} 6か月間、MRIにより完全寛解または部分寛解が確認されました（PN腫瘍体積減少≥ 20％）。

NEJMで公開されたデータは、3月の時点で 29、 2019、 35 50 患者の寛解が確認されたこと、つまりコセルゴの総寛解率（ORR）が2倍であることを示しています毎日の経口単剤療法は 70％（n= 35 / 50）であり、すべての患者は部分寛解（PR）でした。寛解が確認された 35 患者のうち、 28 （80％）は持続的な寛解を示しました（寛解期間≧ 1 年）。加えて、

この試験では、PN関連の欠陥、症状、機能障害の変化など、他の臨床転帰に対するコセルーゴの影響も評価されました。各PN関連の罹患率（欠陥、痛み、強度と移動の問題、気道圧迫、視覚障害、膀胱または腸の機能不全など）を評価する患者のサンプルサイズは小さいにもかかわらず、PN関連の欠陥、症状、および治療中の機能ダメージも改善を示しました。

具体的には、 1 年間の治療後、患者の報告された腫瘍の痛みの強さのスコアは平均 2 ポイント減少しました。これは臨床的に有意な改善があると考えられています。さらに、毎日の機能（それぞれ38％と 50％）と全体的な健康関連の生活の質（それぞれ48％と 58％）と強さ（56％）および可動域（38％）の子供のレポートと親のレポートの結果では、臨床的有意性の改善も観察されました。

3年間の追跡調査では、コセルーゴ治療群の無病生存率は、 84％でしたが、自然史統制群の 15％でした。試験中、 5 患者はコセルゴに関連する可能性のある毒性作用のために治療を中止し、 6 患者は悪化した。最も一般的な毒性反応は、悪心、嘔吐、下痢、無症候性のクレアチンホスホキナーゼレベルの増加、にきびのような発疹、爪周囲炎です。

コセルゴ 0010010 ＃39の有効医薬成分は、経口の強力で選択的なMEK 1 / 2 キナーゼ阻害剤であるセルメチニブです。 NF 1 遺伝子はニューロフィブロミン（neurofibromin）をエンコードします。これはRAS / MAPK経路を負に調節し、細胞の成長、分化、生存の制御に役立ちます。 NF 1 遺伝子の変異により、RAS / RAF / MEK / ERKシグナル伝達経路が無秩序になり、細胞が無秩序に成長、分裂、複製し、腫瘍の成長を引き起こす可能性があります。セルメチニブは、この経路のMEK酵素を阻害することにより、腫瘍の成長を阻害する可能性があります。現在、セルメチニブは臨床研究で単剤療法として評価されており、複数の腫瘍の種類を治療するための他の療法と組み合わせて評価されています。

セルメチニブはArray BioPharmaによって発見され、アストラゼネカはその化合物の独占的な世界的権利を取得することを 2003 承認されています。 7月 2018、アストラゼネカとメルクは、セルメチニブとPARPインヒビターリンパルザを共同でグローバルに開発および商品化するために、腫瘍学における戦略的協力に達しました。現在、両当事者は、手術不能なNF1関連の叢状神経線維腫（PN）の小児患者におけるセルメチニブの潜在的な利点を調査するために、フェーズI / IIの臨床試験SPRINTを実施しています。

神経線維腫症タイプ 1 （NF 1）は、乳幼児で約 3、000〜 4、000の発生率を伴う不治の遺伝病です。この疾患は、NF 1遺伝子の自然突然変異または遺伝的突然変異が原因で発生し、皮膚の表面や皮膚の軟らかい塊（皮下神経線維腫）、皮膚の色素沈着（コーヒーミルクプラーク）など、多くの症状に関連しています、良性神経鞘腫瘍（網状神経線維腫[PN]）では、患者の 20％-50％でも発生する可能性があります。これらの網状神経線維腫（PN）は、痛み、運動機能障害、および外観異常を引き起こす可能性があります。

NF 1 の人は、学習困難、脊椎のねじれや曲がり、高血圧、てんかんなど、他の多くの合併症を経験する可能性があります。 NF 1 はまた、人の悪性度を高めます 0010010 ＃39;悪性脳および末梢神経鞘腫瘍および白血病を含む他の癌のリスク。この疾患の症状は小児期の初めに始まり、重症度が大きく異なるため、平均余命が 15 年も短くなる可能性があります。

ソース：手術不能の叢状神経線維腫の小児におけるセルメチニブ