設計図/ CStoneKIT阻害剤Ayvakit（avapritinib）：総寛解率75％！

CStone GG＃39;のパートナーであるBlueprint Medicinesは、遺伝的に定義された癌、希少疾患、および癌免疫療法に焦点を当てた精密医療会社です。 最近、Blueprint Medicinesは、米国癌学会（AACR）2021年次総会で、進行性全身性肥満細胞症（SM）登録フェーズ2PATHFINDER臨床試験データの治療のための標的抗癌剤Ayvakit（アバプリチニブ）のデータを発表しました。 Ayvakitは、D816V変異キット（SMの主なドライバー）の強力かつ選択的な阻害剤であり、現在、進行性および非進行性のSMの治療のために開発されています。

PATHFINDER試験の事前に指定された中間分析では、2020年6月23日のデータカットオフ日現在、1日1回200mgの初回投与を受けた32人の患者がその有効性を評価できます。 登録エンドポイントは、センターによってレビューされた合計応答率（ORR）と応答期間（DOR）に基づいています。 ORRは、末梢血球数（CR / CRh）の完全寛解、部分寛解、または完全または部分回復の臨床的改善として定義されます。 報告されたすべての臨床的寛解が確認された。 これらのデータは、フェーズ1 EXPLORER試験の結果と組み合わせて、米国およびヨーロッパで検討中の高度なSMの治療のためのAyvakitのBlueprint GG＃39;規制申請をサポートします。

全体として、有効性が評価可能な32人の患者のうち、追跡期間の中央値は10.4か月、ORRは75％（95％CI：57％、89％）、患者の19％がCR / CRhを達成しました。 治療から寛解までの期間の中央値は2か月、治療からCRHの達成までの期間の中央値は5.6か月、追跡期間の中央値は10.4か月でした。 すべての寛解は続いた。 これらのデータは、EXPLORER試験と一致する速度で、緩和が時間とともに深まり続けることを示しています。

さらに、Ayvakitは、多くの臨床活動評価指標において、強力で長期的な治療効果を示しています。 高度な全身性肥満細胞症の症状評価尺度で測定された新しい患者報告結果（PRO）データでは、Ayvakit治療の40週間後の患者の全体的な症状スコアが統計的に有意に減少しました（p< 0.001）。="" 欧州がん研究治療機構の生活の質に関する質問票で測定されたように、ayvakit治療後、患者から報告された生​​活の質は大幅に改善されました。="" さまざまな肥満細胞負荷測定を通じて、ayvakitは、血清トリプターゼ、骨髄肥満細胞、kit="">

以前に開示されたデータと一致して、PATHFINDER試験に参加した62人の患者はAyvakitによく耐え、ほとんどの有害事象（AE）はグレード1または2として報告されました。最も一般的な有害事象（≥15％）は末梢浮腫、眼窩周囲浮腫、血小板減少症でした。 、貧血、好中球減少症、下痢、吐き気、嘔吐、および疲労。 3人の患者（5％）は、治療に関連する有害事象のためにAyvakitを中止し、ほとんどの患者（84％）は、データカットオフ日現在も治療を受けていました。

ダナファーバー癌研究所の白血病部門の所長であるダニエル・デアンジェロ医学博士は、次のように述べています。GGquot;これらのデータは、Ayvakitが進行性全身性肥満細胞症（SM）の患者の標準治療を改善する可能性を高めます。臓器につながる肥満細胞浸潤の。 損傷を特徴とする病気。 私は、肥満細胞の負荷、患者から報告された症状、生活の質などの多くの指標に対する迅速で長期的な反応に非常に勇気づけられています。 さらに、Ayvakitは忍容性が高く、有害事象による治療関連の薬剤の中止に苦しんでいる患者はわずか5％です。 Ayvakitはこの病気の主要なドライバーを選択的に標的にすることができるため、この薬は進行したSM患者の治療の見通しを根本的に変える可能性があります。"

Ayvakitの医薬品有効成分はアバプリチニブであり、KITおよびPDGFRA変異キナーゼを選択的かつ強力に阻害することができます。 この薬は、活性キナーゼのコンフォメーションを標的とするように設計されたI型阻害剤です。 すべての発癌性キナーゼは、このコンフォメーションを介してシグナルを伝達します。 アバプリチニブは、現在承認されている治療法への耐性に関連するループ変異の活性化に対する強力な活性を含む、GIST関連のKITおよびPDGFRA変異に対して幅広い阻害効果を有することが示されています。

承認されたマルチキナーゼ阻害剤と比較して、アバプリチニブは他のキナーゼよりもKITおよびPDGFRAに対して有意に選択的です。 さらに、アバプリチニブは、全身性肥満細胞症（SM）患者の約95％で一般的な疾患ドライバーであるD816変異キットに選択的に結合して阻害するように独自に設計されています。 前臨床試験では、アバプリチニブがナノモル以下の効力でKIT D816Vを強力に阻害でき、オフターゲット活性が最小限であることが示されています。

米国、欧州連合、および中国では、アバプリチニブは、2020年1月、2020年9月、および2021年4月（Ayvakit、Ayvakyt）に、切除不能または転移性の成人患者のPDGFRAエクソン18変異（PDGFRA D842V変異を含む）の治療薬として承認されました。消化管間質腫瘍（GIST）。 Ayvakitは、GISTで承認された最初の精密治療薬であり、PDGFRA遺伝子のエクソン18に変異があるGISTに対して高い活性を持つ最初の薬剤であることに言及する価値があります。

少し前に、CStone Pharmaceuticalsの別の精密標的薬であるGavreto（pralsetinib）は、トランスフェクション再配列（RET）遺伝子融合陽性のプラチナ含有化学療法を受けた局所進行性または転移性非小細胞肺癌に対してNMPAによって承認されました。非小細胞肺がん。 （NSCLC）成人患者の治療。 これは、China GG＃39;の最初の選択的RET阻害剤の承認を示し、CStonePharmaceuticalsの最初の商業的発売も示します。

アバプリチニブとプラルセチニブはどちらもBlueprintMedicinesによって開発された標的薬です。 前者はKIT / PDGFRAキナーゼ阻害剤であり、後者は強力なRET阻害剤です。 2018年6月、CStone Pharmaceuticalsは、Blueprint Medicinesと独占的な協力およびライセンス契約を締結し、中華圏（本土、香港、マカオ、台湾）でアバプリチニブおよびプラルセチニブを含む3つの候補薬の開発および商業化権を取得しました。