安い薬は白血病の治療抵抗性を軽減するかもしれない

白血病は、白血球の過剰な量をもたらす血液癌のグループです。長年にわたってゆっくりと進行する慢性の白血病と、急速に進化する急性タイプの白血病の両方があります。AMLは米国で毎年20,000人以上の人々に影響を与え、特に高齢患者では死亡率が高い。

AMLを治療するための最も一般的な薬物の1つは、DNA複製を妨げる細胞毒性薬物であるシタラビン(ara-C)である。しかし、多くの患者は、白血病細胞が高レベルの酵素SAMHD1を発現し、シタラビン、ara-CTPの活性代謝産物を分解するため、治療に反応しない。これらの患者は、SAMHD1の低白血病レベルの患者よりも有意に悪い生存率を有する。したがって、AMLの治療を改善するための1つの有望な戦略は、この酵素がシタラビンに及ぼす影響を抑制することである。

この研究では、研究者は、シタラビンで処理された白血病細胞のARA-CTPを分解するSAMHD1の能力に33,000以上の異なる物質の影響をテストしました。実験は、3つの異なる物質、いわゆるリボヌクレオチド還元酵素阻害剤(RNRi)の同定につながり、すべてSAMHD1のアラCTPを非活性化する能力を低下させました:ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、トリアピン。

「これらの3つの物質のいずれかを加えることは、SAMHD1の高レベルの細胞サンプルにおけるシタラビン治療の効果を有意に改善しました」と、スウェーデンのカロリンスカ研究所の女性と子供の健康学科の研究者ニコラス・ヘロルドは言います。「これは、大人と子供の両方からのAMLサンプルに当てはまり、AMLマウスでは、シタラビンをRNR阻害剤と組み合わせると、生存期間の中央値が有意に延長されるのも分かった。

ヒドロキシ尿素は、AMLなどの血液疾患を治療するために使用される安価な薬物です。しかしながら、シタラビンと組み合わせて体系的に使用されていない。ゲムシタビンは、癌の多くの異なるタイプを治療するために使用される強力な薬, それは繰り返し与えられた場合、それは有毒なことができます.トリアピンは、現在、がん治療のための臨床研究を受けている薬です。動物実験では、併用療法は、シタラビン治療で既に確立されているものを超えて過剰な副作用を示さなかった。

研究グループは現在、最近診断された患者の標準的なAML治療とヒドロキシ尿素を組み合わせる効果を評価する臨床研究を進める予定です。この研究はスウェーデンのAMLグループと共同で行われ、数週間以内に患者の募集を開始する予定です。

「ハイドロキシ尿素は、すでにAMLの治療に使用されている承認された薬物であるため、大きな可能性があると考えています」とニコラス・ヘロルドは言います。「臨床試験で研究結果を確認できれば、ヒドロキシ尿素は特許権を持たない開発途上国でもAMLの治療が大幅に改善され、イブプロフェン以上の費用はかからないので、研究結果は改善される可能性があります。

研究者はまた、RNR阻害剤がSAMHD1レベルに機械学的にどのように影響するかを示すことができました。これらの薬剤は、分子の構成要素であるデオキシヌクレオシド三リン酸(dNTP)の細胞内組成を変化させる。SAMHD1は酵素活性を活性化するためにdMPを必要とするため、これは事実上、ara-CTPを分解する能力を損なう。

ソース: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm