デュアルKRAS阻害剤併用療法ベーリンガーインゲルハイムとミラティリーチ協力の構築

ベーリンガー・インゲルハイムとミラティ・セラピューティクスは、ベーリンガー・インゲルハイムの汎KRAS阻害剤BI1701963をミラティのKRAS G12C選択的阻害剤MRTX849と組み合わせて評価する臨床的コラボレーションに達したと発表した。このコラボレーションは、現在治療選択肢が限られている肺および大腸癌患者に対して、より効果的で耐久性のある応答を提供するために、この組み合わせの可能性を調査する。

ミラティによって開発されたMRTX849はKRAS G12C変異体の特異的阻害剤である。KRAS G12C変異体に共有結合することにより、KRAS G12C変異体を非アクティブ状態でロックし、KRAS活性を阻害する。MRTX849は、KRAS G12C陽性進行固形腫瘍患者を治療するための第1/2相臨床試験で評価されている。

ベーリンガーインゲルハイムのBI1701963は、KRASの不活性状態と相互作用するのを防ぐためにSOS1の触媒領域に結合し、同時にSOS1によって駆動されるフィードバックをブロックする新しいタイプの経口小分子です。これにより、KRAS活性化状態の形成が減少し、KRAS依存性癌におけるMAPKシグナル伝達経路の役割を阻害する。SOS1を選択的に阻害することにより、KRAS変異体の種類(汎KRAS阻害)に関係なく、様々なKRAS変異体の活性を遮断することができる。

前臨床データは、KRAS G12C阻害剤と汎KRAS阻害剤BI1701963の組み合わせが、これらの標的腫瘍薬物の相補的メカニズムに基づいて抗腫瘍活性を増強できることを示している。BI1701963は、KRASバランスを活性化状態から不活性化状態に移行することによって非アクティブ状態でより多くのKRAS G12C変異体を作り、共有KRAS G12C阻害剤との結合を促進することができる。