RET融合陽性進行肺癌の中国患者の治療におけるCStoneのプラルセチニブ:総寛解率は57%!

CStone Pharmaceuticalsは最近、国際肺癌研究協会が主催した2020年の第21回世界肺癌会議(WCLC)オンライン会議で、世界フェーズI/II ARROWにおけるRET阻害剤プラルセチニブの主要な研究を発表しました。中国における中国患者の研究結果この結果は、プラルセチニブが優れた長期的な臨床抗腫瘍活性を有し、以前にプラチナベースの化学療法を受けた高度なRET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する中国患者において十分に許容され、安全であることを示している。

プラルセチニブは、CStone医薬品のパートナーであるブループリント医薬品によって開発された強力で選択的なRET阻害剤です。2018年6月、CStone Pharmaceuticalsおよびブループリント医薬品は、中国本土、香港、マカオ、台湾を含む大中華人民共和国におけるプラルセチニブの独占的な開発および商業化権を取得するための独占的な協力とライセンス契約に達しました。

2020年7月、ロシュ医薬品とブループリント医薬品は、米国外(大中華圏を除く)の経口RET阻害剤プラルセチニブを開発し、商業化する独占的権利を取得し、ライセンスと協力契約を締結したことを言及する価値があります。米国では、ロシュ子会社であるジェネンテックが、プラルセチニブの共同商業化権を取得し、利益を均等に共有しました。

プラルセチニブは、1日に一度、強力で非常に選択的なRET阻害剤であり、商標名Gavretoを持つ。現在、薬物は、米国FDAの治療のために承認されている:(1)転移性RET融合陽性非小細胞肺癌を有する成人患者は、FDA承認の検出方法によって確認された。(2) 全身治療を必要とする12歳以上進行性または転移性のRET変異性甲状腺癌を有する小児(3) 全身治療を必要とし、放射性ヨウ素に対して難治性である進行性または転移性RET融合陽性甲状腺癌を有する成人および小児(該当する場合)。プラルセチニブは米国の他の適応症に対して承認されておらず、中国も他の地域の医療規制当局も、プラルセチニブの適応症に関する承認決定を下していない。

ARROW研究(NCT03037385)は、RET融合陽性NSCLC、RET変異型髄質甲状腺癌(MTC)およびRET融合、信頼性および有効性を有する他の進行した固形腫瘍を有する患者におけるプラレチニブの安全性を評価するための世界的なフェーズI/II臨床試験である。データは、プラルセチニブが様々な高度なRET変異型固形腫瘍(RET融合陽性NSCLCを含む)において広範かつ長期的な抗腫瘍活性を有することを示している。

会議で報告された結果は、ARROW研究で以前にプラチナベースの化学療法を受けたRET融合陽性NSCLCを有する中国の患者にとって、プラルセチニブ(1日1回400mg)の有効性と安全性が、世界的な患者に関する以前に報告されたデータと一致していることを示した。以前に白金を含む化学療法を受けたRET融合陽性NSCLCを有する中国患者を治療するためにプラルセチニブが使用されるのはこれが初めてである。

データ締め切り日(2020年5月22日)現在、中国の10の研究センターから進行したRET融合陽性NSCLC患者37人がグローバルARROW研究に含まれ、400mg(1日1回)のプラルセチニブ治療の開始用量を受けました。すべての患者は、少なくとも1つのプラチナベースの化学療法レジメンを受け、約半分(49%)そのうち>=3制度治療レジメンを受けており、患者の32%が>=3化学療法レジメンを受けた。腫瘍寛解は、「固形腫瘍応答評価基準」(RECIST)バージョン1.1を用いたブラインド独立センターレビュー(BICR)により評価した。

有効性:プラルセチニブは、白金含有化学療法後のRET融合陽性NSCLCに対する強い臨床活性を示す:(1)BICRによって決定されたベースラインで貴重な病変を有する32人の患者のうち、確認された客観的応答率(ORR)は56%(95%CI:38-74%)であり、1回の完全寛解および17分寛解(PR)を含む。また、確認する必要がある2つのPがあります。疾病管理率(DCR)は97%であったが、そのうち1例は価値がない。(2)寛解確認の患者18人のうち、最初の寛解時間の中央値は1.9ヶ月であった。(3)データの締め切り日現在、確認された寛解患者の89%(16/18)は、まだ治療を受けている。(4) 応答期間の中央値(DOR)に達しておらず、6ヶ月のDOR率は83%であった。(5)RET融合遺伝子型に関わらず、寛解がある。

安全性:プラルセチニブは十分に許容され、その安全性は制御可能です。研究では、プラルセチニブは十分に許容され、プラルセチニブに関連する有害事象によって引き起こされる治療終了または死亡はなかった。

プラルセチニブの分子構造(画像ソース:aobious.com)

RET活性化融合および突然変異は、NSCLCおよびMTCを含む多くの癌タイプの主要な疾患ドライバーである。RET融合は、NSCLC患者の約1〜2%、乳頭甲状腺癌(PTC)患者の約10〜20%を含み、RET突然変異は進行MTC患者の約90%を含む。また、大腸がん、乳がん、膵臓がん、その他のがんにも低周波RET変化が認められ、薬剤耐性のEGFR変異性NSCLC患者においてもRET融合が観察されています。

プラルセチニブは、独自の化合物ライブラリに基づいてブループリント医薬品の研究チームによって設計されました。前臨床試験では、プラルセチニブは常に最も一般的なRET遺伝子融合に対してサブナノモル価の価数を示し、突然変異および薬剤耐性突然変異を活性化している。さらに、RETに対するプラルセチニブの選択性は、承認されたマルチキナーゼ阻害剤と比較して有意に改善される。中でも、プラルセチニブの有効性はVEGFR2の効果よりも90倍以上高い。一次および二次突然変異を阻害することにより、プラルセチニブは、臨床的薬剤耐性の発生を克服し、予防することが期待される。この治療法は、異なるRET変異体を有する患者において長期的な臨床寛解を達成することが期待され、良好な安全性を有する。

イーライリリーレテブモ(セルペルカチニブ)は、最初に承認されたRET阻害剤であることを言及する価値があります。この薬は、イーライ・リリーの腫瘍学会社であるロキソ腫瘍学によって開発され、2020年5月に米国FDAによって承認されました。これは、RET遺伝子における遺伝子変化(突然変異または融合)を有する3種類の腫瘍を有する患者を治療するために使用される:非小細胞肺癌(NSCLC)、髄質甲状腺癌(MTC)、甲状腺癌の他のタイプ。

投薬の面では、レテフモは1日2回、食物の有無にかかわらず経口摂取される。Retevmoは、RET遺伝的変化を運ぶ癌患者のために特別に承認された最初の治療薬です。薬物は治療に適している: (1) 進行または転移性NSCLCを有する成人患者;(2) 12歳≥で全身治療を必要とする高度または転移性MTCの患者(3)12歳≥で全身治療が必要で、ヨウ素治療に反応しなくなったか、放射性ヨウ素療法に適していない進行したRET融合陽性甲状腺癌の放射性患者である。特に、RET融合陽性NSCLC患者の最大50%が腫瘍脳転移を有する可能性があることは言及する価値がある。ベースライン脳転移を有する患者の間で、Retevmoは頭蓋内寛解(CNS-ORR)が91%(n=10/11)と高い強い効果を示している。