グラキソ・スミスクライン・ルコビア EU承認:新しい抗HIVメカニズム

ViiVヘルスケアは、グラキソ・スミスクライン(GSK)とファイザーとシオノギが管理するHIV/AIDS医薬品研究開発会社です。最近、欧州委員会(EC)は、阻害性抗ウイルスプログラムとして構築できない多剤耐性HIV-1の治療のために、他の抗レトロウイルス(ARV)薬と組み合わせたルコビア(fostemsavir)600mg持続放出錠剤を承認したと発表した。

ルコビアは、HIVのライフサイクルの最初のステップをターゲットにして動作する先駆的なHIV取り付け阻害剤です。承認されている他の ARV 薬との交差抵抗はありません。.これは、多剤耐性を提供します, 病気の進行と死亡のリスクのある患者は、新しい治療オプションを提供します.

ルコビアは、HIV-1感染の治療のための新しい愛着阻害剤です。2020年6月、ルコビアは米国FDAによって承認されました。適応症は、複数のHIV療法(重い治療経験豊富なHTE)を治療するために使用される他のARV薬と組み合わされ、現在のARVレジメンに失敗した多剤耐性HIV-1を有する人のための薬剤耐性/不耐性または安全性のために使用される。極めて重要なフェーズIII BRIGHT研究では、最も(60%)HTE多剤耐性HIV-1成人感染者は、ルコビアを受け、96週までウイルス抑制を達成・維持するためにバックグラウンド治療を最適化し、CD4+T細胞技術は臨床的に利用可能な意味改善。

過去数十年での著しい進歩はHIVの治療を大幅に改善しており、多くの患者にとってHIVは生涯にわたる制御可能な疾患と考えられている。しかし、薬剤耐性、耐容性または安全性に関する考慮事項により、成人HTE患者(HIV感染者の約6%)は選択の余地がほとんどまたはまったくなく、エイズの進行および死亡のリスクがあり、追加の治療オプションが緊急に必要です。

マーケティングのためのルコビアの承認は、様々な理由でウイルス抑制を抑制し、維持するために既存の薬物を使用することができないHTE多剤耐性HIV-1成人に感染した人のための重要な治療オプションを提供します.以前は、米国FDAはルコビアのファーストトラック資格、優先審査資格、画期的な薬物資格を付与してきました。欧州連合(EU)EMAは、ルコビアに加速評価の資格を与えました。

ルコビアの有効な医薬品成分は、第一級HIV-1付着阻害剤であるフォステムサビルです。フォステサビルはテムサビルのプロドラッグです。経口投与後、フォステムサビルはテムサビルに変換することができ、次いで、ウイルス表面の糖タンパク質120(gp120)サブユニットに直接付着することにより、抗ウイルス作用を吸収して作用させる。ウイルス上のこの場所に結合することにより、テムサビルは、HIVウイルスが宿主の免疫系CD4+T細胞および他の免疫細胞に付着するのを防ぎ、HIVウイルスがこれらの細胞に感染して増殖するのを防ぐ。ルコビアは、ウイルスサイクルの最初のステップ(付着)のための最初の抗レトロウイルス療法であるため、他のほとんどの薬物に対する耐性を開発するのに役立つ可能性のある他のタイプの抗レトロウイルス薬に対する耐性を示していない。

過去30年間、HIV治療において信じられないほどの進歩が見られました。抗レトロウイルス薬は、病気の進行、HIV感染、およびエイズ関連死を減らすのに役立つHIVを効果的に阻害することができます。しかし、HIVの機能の変化により、一部の患者は抗レトロウイルス薬に対する耐性を発症し、その治療計画は失敗する可能性がある。耐容性、安全性、薬物相互作用の課題は、効果的な治療オプションを設計する際に受け入れられる抗レトロウイルス療法の数をさらに減らす可能性があります。以前に複数のプログラムを受け、HIVを正常に抑制できない多剤耐性患者に対する満たされていない医療ニーズはまだ大きい。ルコビア臨床開発プロジェクトの有効性と安全性に関する研究結果は、新しい治療オプションを必要とする多剤耐性HIV感染患者に対してユニークな可能性を秘めていることを示しています。ルコビアの市場承認は、そのような患者がウイルス抑制を達成するのを助ける新しい方法を提供します。

フォステサビルの分子構造(画像ソース:ウィキペディア)

EUの承認は、HTE多剤耐性HIV患者における極めて重要な第III相BRIGHT研究(NCT02362503)のデータに基づいています。この研究の96週間の結果は、2019年7月にメキシコシティで開催された2019年国際エイズ学会エイズ科学会議(IAS 2019)で発表されました。

BRIGHTは、以前に過剰に治療された(HTE)HIV-1感染した成人におけるHIV-1付着阻害剤フォステムサビルの安全性と有効性を評価した2コホート(無作為化および非無作為化)研究である。合計371人の患者が研究に登録された。これらの患者は抗レトロウイルス(ARV)薬を服用していたが、ウイルス(HIV-RNA)の血中濃度は依然として高かった。患者の大半は15年以上HIV治療を受けた(71%)、5つ以上の異なるHIV治療(85%)を受けていたおよび/またはエイズの歴史を持っていた (86%)トライアルに入る前に。

すべての患者は、現在入手可能な6つのARV薬のうち4つに薬剤耐性、耐用性および/または禁忌を記録した。無作為化コホート(n=272)では、患者はクラス1で完全な活性を維持する必要がありますが、ベースラインでクラス2 ARV薬以上であり、残りの薬物から実行可能なARV計画を形成することはできません。これらの患者は3:1の比率で無作為に割り当てられ、現在の失敗した治療計画にフォステサビルまたはプラセボ(n=272)を盲目的に加え、8日間機能的な単剤療法を受けた。承認されたARVの完全な活動を残していない患者(n=99)は、非ランダムコホートに割り当てられ、1日目にオープンラベルフォステムサビルおよび最適化されたバックグラウンドセラピー(OBT)を受けた。研究の主なエンドポイントは、1日目から8日目の間のランダムコホートのlog10 HIV-1 RNAの平均変化であった。8日間の二重盲検期間の後、無作為化コホートのすべての患者は、オープンラベルフォステムサビルおよび最適化されたバックグラウンド療法を受けた。主要な二次エンドポイントには、24、48、96週の応答の耐久性、CD4+細胞技術のベースラインからの安全性の変化、ウイルス耐性の出現が含まれます。

結果は、無作為化コホートの1日目から8日目までのHIV-1 RNAの調整された平均低下に基づいて、主なエンドポイント分析は、フォステムサビルがプラセボよりも優っていることを示した(それぞれ0.79と0.17 log10 c/mLの減少;<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

特定のデータ:無作為化コホートでフォステサビルおよび最適化されたバックグラウンド療法(OBT)で治療された患者の間で、ウイルス学的抑制(HIV-1 RNA)を達成した患者<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

研究では、最も一般的な有害反応(≥5%、すべてのグレード)は吐き気と下痢でした。第96週までに、有害事象によるフォステムサビル治療を中止した患者の割合は7%であった(無作為化:5%、非無作為化:2%)。