J. Med. Chem:薬剤耐性細菌感染と闘う新戦略の研究開発

薬剤耐性細菌感染症は、人間の健康を脅かす世界的な危機となっています。WHOが放出する新薬を開発するために緊急に必要な6種の薬剤耐性ESKEPA病原体(腸球菌、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ・ニューモニエ、エンテロバクター、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニー)の中で、4種はグラム陰性菌であり、感染症を引き起こす可能性がある。ポリミキシンは、バチルス由来の環状リポペプチドである。これは、薬剤耐性グラム陰性細菌感染症に対する「防御の最後のライン」として臨床的に知られています。しかし、ポリミキシンの腎毒性副作用は、それを限定し、その臨床応用のために、新しい高効率および低毒性抗グラム陰性細菌薬の開発はまだ差し迫っている。

上海マテリア医薬研究所、中国科学アカデミー、ランレフ研究グループの黄Wei研究グループは、J.Med. Chem活動関係と抗菌活動の改善に関する「構造を解読するための2-Thrまたは10 Thrの変更を伴うポリミキシン類似体の合計および半synsyntheses」というタイトルで協力し、発表しました。 2-Thrおよび10-Thrにおけるポリミキシンの不明確な構造活性関係を考慮して、全合成および半合成の方法は、これら2つの部位間の関係を明らかにする。構造活動関係は、ポリミキシンの開発のための新しいアイデアと戦略をさらに提供します。

研究チームは、ポリミキシン2-Thrまたは10-Thrに対してそれぞれ2つの固相全合成法と選択的液相半合成法を用いて、一連のポリミキシン誘導体を合成した。抗薬剤耐性菌活性の試験結果では、完全合成修飾された一連の誘導体は、疎水性側鎖を用いたアミノ酸による2-/10-Thrの置換が良好な抗シュードモナス緑膿菌活性を維持できることを示した。合成修飾された一連の誘導体は、アミノアセチルエステル化が2-/10-Thr上で優れた抗菌活性を有することを示す。中でも、化合物76は異なる株に対して2〜8倍活性であり、またHK-2細胞に対しても毒性がある。下段(図1)。これらのデータは、ポリミキシン修飾に基づく新しい抗生物質の研究開発の基礎を築く