低スループットのスクリーニングで抗マラリア薬の候補が見つかります

この号の& quot; Science Translational Medicine" サノフィがいくつかの大学の科学者と協力して新しい抗マラリア薬の候補を発見した作品を発表しました。 数百万の化合物の主流のハイスループットスクリーニングとは異なり、著者はサノフィの臨床化合物から350の化合物に加えて、さまざまなマラリア原虫タンパク質の他の種の相同タンパク質に対して特定の活性を持つ450の化合物を選択しました。 ライブラリをフィルタリングします。 これらの800の化合物を単一セルテストでスクリーニングすると、1uMよりも優れた活性を持つ6シリーズの120シード化合物が得られます。ヒット率は15％で、ハイスループットスクリーニングのヒット率である約0.5％よりもはるかに高くなります。 著者は、シリーズの1つの最適化を詳細に報告し、単純な化学修飾により、nMの活性薬剤候補MMV688533が得られました。 この化合物は、抗マラリアスペクトルが広く、発症が早いだけでなく、効果が長続きします。 ヒト化マウスモデルでは経口で一度感染を治すことができますが、薬剤耐性は遅くなります。 この化合物は、オーストラリアですでに第I相臨床試験を開始しています。

薬物源分析

昨年&＃39;の新しい王冠は、感染症の重症度を世界に認識させました。 もちろん、感染症は古くから人の健康を脅かす主な病気であり、現代の製薬業界は抗感染薬に端を発しています。 先進国の感染症は基本的には抑制されていますが、世界中の多くの人々が依然としてさまざまな感染症の脅威にさらされています。 このようないわゆる顧みられない病気（非常に一般的であるが製薬会社によって研究されていないため、希少疾患とは異なります）は、貧しい国々の主な健康問題です。 2019年には、世界中で229万人のマラリア感染と40万人の死亡があったと推定されています。 約10年前、製薬業界は共同で熱帯顧みられない病気の医薬品開発プログラムを開始しました。 業界から引退した多くの科学者がボランティアとして廃棄物を寄付しました。 大手製薬会社は、スクリーニング化合物の提供やいくつかの一般的なテスト（安定性など）の実行など、いくつかのサポートも提供しています。

新薬の発見は通常、ハイスループットスクリーニングから始まりますが、スクリーニングライブラリに適切な分子フレームワークがない場合は、化合物の数を増やしても、リードを見つける可能性は高くなりません。 この作品のスクリーニング戦略は比較的巧妙ですが、もちろん、サノフィが主な作品として抗マラリア薬を服用しない可能性もあるため、著者はこの戦略を採用することを余儀なくされました。 ライフプロセスは非常に複雑であり、システムが機能することは理解できない奇跡です。 より高い人生は私だけです-より低い人生のより良いです。 多くのタンパク質は同様の機能を持っています。 したがって、これらのタンパク質が人体に固有でない限り、ヒトタンパク質に対して活性である化合物は、マラリアタンパク質に対して活性である可能性が高くなります。 ヒット率の高い800の化合物の中から、120の高活性化合物を見つけることができます。 これは、なぜ彼が銀行を奪ったのかと尋ねられた有名な江陽泥棒を思い出させます。 彼はそれがお金を節約する場所であると言いました。

化合物の残りの半分は、クリニックに入った高品質の化合物から来ています。 これらの化合物の治療標的は必ずしもマラリア原虫ではありませんが、それらはすべて高度に最適化された化合物です。 ターゲットターゲットに対する非常に高い活性に加えて、化学的安定性、代謝安定性、分布、オフターゲット活性、その他の特性など、医薬品の多くの特性が体系的に最適化されています。 いわゆる& quot;赤い& quot;に近い; および& quot;インクに近い& quot; は黒色であるため、化合物がスクリーニングターゲットに到達すると、ランダムな化合物よりも薬物に最適化することははるかに困難ではありません。 リードの質は、成功に不可欠なフットボールの試合のフィールドでの位置と同じです。 バックコートでボールを失うことは通常それほど神経質ではありませんが、対戦相手&＃39;の得点の可能性が大幅に増加したためにペナルティーエリアでボールが失われた場合、通常、対戦相手を終了することは技術的なファウルです[GG ]＃39;の攻撃。 リードの最適化が原則です。 鉛がランダムな化合物である場合、どんな謙虚な特性でも新しい化合物の99.9％を削除する可能性があります。

MMV688533の分子メカニズムはまだ明らかではなく、これは重要な欠陥である可能性があります。 分子構造の観点から、ピリジン基から進化した2-ピリジルアミドは妥当なアイソスターですが、金属錯体基である可能性もあり、人体に何らかの問題を引き起こす可能性があります。 ジアゾニウムのアルキニル基はジアゾニウムよりも安定していますが、代謝のホットスポットでもあります。 酸化後に形成されるケトン基も有毒である可能性があります。 幸いなことに、この薬は長期投与を必要としないため、安全性の要件は低くなっています。 マラリアは深刻な病気ですが、残念ながら顧みられない病気でもあります。 これらの科学者は、この薬剤候補を低コストで高い創造性で発見したことで称賛に値します。また、他の製薬会社から学ぶ価値もあります。 MGMは多くの古典的な大ヒット作を制作してきましたが、低コストのビジネスモデルを使用するBlumhouseは、過去10年間にいくつかの影響力のある映画も制作しました。"人々は無限の創造性を持っています、& quot; 科学者も近くにいます。