メルクの最初のATR阻害剤ベルゾセルチブ+トポテカンの概念実証フェーズ2研究は、強力な有効性を示しました！

Merck（Merck KGaA）GG＃39;のヘルスケアビジネスユニットMerck Serono（EMD Serono）は最近、クラス初の強力な選択的運動失調症である標的抗がん剤ベルゾセルチブ（M6620）の重要な臨床的進歩を発表しました。 Rad3関連タンパク質（ATR）阻害剤であるATRは、複製ストレス応答の主な活性化因子です。 ベルゾセルチブは、癌細胞のATR活性をブロックして、癌細胞が化学療法によって引き起こされたDNA損傷を修復するのを防ぎ、それによって癌細胞死、腫瘍退縮を誘発し、化学療法の効果を高めることができます。

以前はVX-970として知られていたベルゾセルチブは、2017年にVertex PharmaceuticalsからMerckからライセンス供与されました。この薬剤は、MerckのDNA損傷応答（DDR）阻害剤プロジェクトの主要な資産であり、腫瘍学の臨床開発における最先端のATR阻害剤の1つです。業界。 1。 新しいDDRiver臨床試験プロジェクトの一環として、メルクはさまざまな種類の腫瘍を対象とした10を超える臨床試験でシグナル伝達経路を標的とするDDR阻害剤を調査しています。

化学療法は癌細胞のDNAを破壊し、細胞死を引き起こし、腫瘍を縮小させます。 しかし、時間の経過とともに、化学療法が失敗する患者もいます。 これは、腫瘍細胞によって使用される効果的なDNA損傷修復メカニズムに部分的に起因しています。 化学遺伝子スクリーニングを通じて、研究者らは、ATR（複製ストレスの主な活性化因子）の阻害とトポイソメラーゼI（TOP1、ゲノム不安定性を阻害するリボザイム）の阻害が小細胞肺癌（SCLC）に見られることを発見しました。 相乗的な細胞毒性。

ベルゾセルチブの分子構造（写真提供：medchemexpress.com）

発表によると、国立がん研究所（NCI）が実施し、国際医学雑誌Cancer Cell（NCT02487095）に発表された第II相概念証明試験（NCT02487095）の結果により、ベルゾセルチブ（ATR阻害）薬が確認されました。 ）再発性小細胞肺癌（SCLC）患者の治療において化学療法トポテカン（TOP1阻害剤）と併用すると、36％（n=9/25）の客観的奏効率（ORR）で有意な効果があり、原発巣に到達します有効性エンドポイント。 特に、寛解期にあるプラチナ耐性患者の中で、ほとんどの患者は持続的な寛解を示しますが、プラチナ耐性患者は通常、再発から数週間以内に死亡します。

トポテカンはTOP1阻害剤であり、小細胞肺癌の二次治療のための標準治療化学療法レジメンであり、特にプラチナ耐性疾患において低い奏効率と関連しています。 NCI研究の結果は、高レベルの複製ストレスによるATR阻害に対するSCLC腫瘍の脆弱性、および化学療法抵抗性患者におけるトポテカンの有効性を改善するベルゾセルチブとトポテカンの可能性を浮き彫りにしています。 これらのデータは、この概念実証試験で以前に発表された第I相試験の結果に基づいており、これらの結果は、ベルゾセルチブとトポテカンの併用がプラチナ耐性SCLC患者に潜在的な利益をもたらすことも示しています。

NCIはまた、再発性小細胞肺癌の治療のためのベルゾセルチブ+トポテカンの併用レジメンとトポテカンの単剤レジメンを評価するための別の第II相試験（NCT03896503）を実施しています。 これは現在、この患者集団で実施されている唯一のものです。 併用薬のランダム化比較試験。 さらに、メルクセローノは、再発性プラチナ耐性小細胞肺癌の治療におけるベルゾセルチブ+トポテカンの有効性をさらに評価するために、グローバルな非盲検シングルアーム第II相試験（DDRiver SCLC 250）も開始しました。 、最初の症例患者は試験に含まれています。 試験計画には、アジア、ヨーロッパ、北米の約41の研究サイトで約80人の患者が含まれています。

これらの結果は、再発したプラチナ耐性の治療におけるベルゾセルチブとゲムシタビンおよびゲムシタビン単独の併用の有効性を評価した、NCIが後援する非盲検ランダム化第II相試験（NCIプロトコル9944）の結果に追加されます。高悪性度漿液性卵巣がん。 この研究の結果は、2020年にランセットオンコロジーに発表されました。この研究は、NCIとメルクの間の別個の共同研究開発契約（CRADA）契約を通じて実施されました。 これは、あらゆる種類の腫瘍に対するATR阻害剤の最初のランダム化試験です。 結果は、この治療環境において、ゲムシタビンへのベルゾセルチブの追加には、無増悪生存期間（PFS）の改善を含む治療効果があることを示しています。

NCIの概念実証II研究の主任研究者であり、NCIの研究者であるAnish Thomas、MDは、次のように述べています。主要な臨床的課題。 この研究では、ベルゾセルチブとトポテカンの併用療法は、プラチナ耐性SCLC患者において予想よりも高い寛解率と持続的な寛解を示し、このタイプの難治性癌治療の可能性がある患者に対するこの併用療法の効果を強調しています。"

MerckSeronoのグローバルヘッドであるDannyBar-Zoharは、次のように述べています。 DNA損傷応答研究における私たちの主導的立場の一部として、私たちはSCLCの治療のための潜在的な登録試験においてさらなるステップを踏み出すことを熱望しています。 ベルゾセルチブを研究する。"