原発性高シュウ酸1型（PH1）の根本的な原因を治療するために英国で承認された新しい希少疾患薬ルマシラン

Alnylam Pharmaceuticalsは、RNAi療法の開発における世界的なリーダーです。その薬物Onpattro（パチシラン、静脈内製剤）は2018年8月に承認され、RNAi現象が発見されてから20年で販売が承認された最初のRNAi薬物となりました。 2019年11月、Givlaari（ジボシラン、皮下製剤）は、世界で承認された2番目のRNAi薬として承認されました。また、GalNAc結合RNA療法の最初の世界的な承認でもあり、精密遺伝薬の開発における主要なマイルストーンを示しています。

現在、Alnylam GG＃39;の他のRNAi薬ルマシランは、米国食品医薬品局（FDA）による優先審査を受けており、欧州医薬品庁（EMA）による承認が加速しています。この薬は、原発性高シュウ酸尿症1型（PH1）の治療に使用されます。 FDAは、2020年12月3日の目標行動日を指定しています。

最近、イギリスの医薬品と健康製品局（MHRA）は、早期薬物アクセスプログラム（EAMS）に参加するルマシランについて肯定的な科学的見解を発表しました。この決定によると、ルマシランが欧州委員会（EC）によって承認される前に、英国の適格なPH1患者（その多くは子供です）をこの薬で治療できます。

EAMSの目標は、高度な臨床的ニーズが満たされていない英国の患者に革新的で未承認の医薬品を提供することです。計画に含まれる薬は、治療オプションが不十分である重度の衰弱性または生命にかかわる疾患を治療、診断、または予防するために設計されたものです。

PH1は、シュウ酸の過剰産生を特徴とする非常にまれな疾患であり、末期腎疾患（ESKD）やその他の全身性合併症を引き起こす可能性があります。ヨーロッパと米国では、100万人に1〜3人がPH1を持っています。英国では、推定100人の患者がPH1と診断されています。現在の治療方法では、シュウ酸塩の過剰産生を防ぐことはできませんが、腎臓への損傷を減らし、ESKDの進行を遅らせるだけです。 PH1末期腎疾患の患者は、肝臓または腎臓の二重または逐次移植に適格となるまで、血液中の老廃物をろ過するために透析が必要です。しかし、長期の透析と移植後の合併症は、患者GG＃39の生活の質に深刻な影響を及ぼします。

Alnylam GG＃39;の英国のマネージャーであるブレンダンマーティンは次のように述べています。GG引用; EAMSを通じてルマシランを提供することの肯定的な科学的見解は、PH1患者とその家族にとって素晴らしいニュースです。これらの患者の治療選択肢は現在非​​常に限られており、この問題を解決するために新薬が緊急に必要とされています。このまれな疾患の根本的な原因は、疾患のパフォーマンスに有益な影響を与えます。この決定により、英国の適格なPH1患者ができるだけ早くルマシラン治療を受けることができます。"

MHRA GG＃39;の決定は、PHIII患者とその安全性に対するルマシランGG＃39;の影響の評価に基づいており、フェーズIII ILLUMINATE-A研究（NCT03681184）のデータを含みます。この研究の結果は、今年6月上旬に開催された欧州腎臓学会-欧州透析移植協会（ERA-EDTA）国際会議で発表されました。結果は、ルマシランが肝臓でのシュウ酸の生成を有意に減少させ、同時に安全性と耐性を促進することを示しました。詳細なデータについては、ILLUMINATE-A調査レポートを参照してください。

PH1は、腎臓やその他の重要な臓器に影響を与える、非常にまれで進行性の壊滅的な病気です。この病気はシュウ酸の過剰産生が原因です。尿中シュウ酸レベルの上昇は、末期腎疾患や他の全身性合併症への進行に関連しています。 PH1は腎不全を引き起こす可能性があり、罹患率と死亡率がかなり高くなります。現在承認された治療法はありません。この病気は幼児、子供、大人に影響を与えます。患者は、繰り返される痛みを伴う石のイベント、ならびに腎機能の進行性かつ予測不能な低下に直面し、最終的には末期腎疾患につながり、肝臓/腎臓の二重移植の架け橋として集中的な透析が必要になります。 PH1は通常小児期に発症し、即時かつ効果的な介入が必要です。後期患者は透析以外に選択肢はなく、肝臓移植は現在、この疾患の根本的な原因の唯一の治療法です。

ルマシランは、ヒドロキシ酸オキシダーゼ1（HAO1）を標的とする皮下RNAi薬剤で、一次性高シュウ酸尿症1型（PH1）の治療のために開発されました。 HAO1は、グリコール酸オキシダーゼ（GO）をエンコードします。したがって、HAO1をサイレンシングし、GO酵素を枯渇させることにより、ルマシランは肝臓でのシュウ酸（PH1の病態生理に直接関与する代謝産物）の産生を抑制および正常化し、PH1疾患の進行を防ぐことができます。

ルマシランは、尿中シュウ酸排泄の大幅な減少を示す最初の治療法です。第III相ILLUMINATE-A研究の結果により、ルマシランは肝臓でのシュウ酸の生成を大幅に減少させ、PH1の固有の病態生理学的問題を解決する可能性があり、PH1患者に有意な臨床的影響を与える可能性があることが確認されました。米国では、ルマシランは、FDAからPH1の治療のための小児の希少疾患認定、オーファンドラッグ認定（ODD）、および画期的な薬剤認定（BTD）を付与されています。欧州連合では、ルマシランはオーファンドラッグ認定（ODD）と優先ドラッグ認定（PRIME）を付与されています。これらの資格は共に、PH1の潜在的な病態生理学的問題を解決するためのルマシランの潜在能力を強調します。

Lumasiranは、Alnylam GG＃39;の最新の強化された安定した化学的ESC-GalNAcコンジュゲート技術を使用して開発され、皮下投与をより強力で耐久性のあるものにし、幅広い治療指数を持っています。現在、Alnylamは他に2つのグローバルな第III相試験を実施しています。（1）ILLUMINATE-B、6歳未満のPH1患者の治療のためのルマシランの評価。結果は2020年半ばに得られる予定です。 （2）ILLUMINATE-C、末期腎疾患のすべての年齢のPH1患者のルマシラン治療を評価し、結果は2021年に期待されています。