PARP阻害剤Olaparib前立腺癌市場アプリケーションが優先審査を受ける

2020年1月20日、アストラゼネカとメルクは、リンパルザ（オラパリブ）の補足的な新薬申請が承認され、転移性去勢-耐性前立腺がん（mCRPC）の米国で優先審査ステータスが付与され、有害または疑いがあると発表した有害な生殖系列または相同組換え修復遺伝子変異（HRRm）の患者で、以前に新しいホルモン剤による治療を行った後に進行した患者。 PDUFAの日付は2020年の第2四半期に設定されています。

FDA 0 0 1 0 0 1 0＃39;の優先審査は、発表されたフェーズ3 PROファウンド試験の結果に基づいていますESMOカンファレンス2 0 19で。 PROfound試験の結果は、リンパルザのハザード比が 0。34（p 0 0 1 0 {に基づいて、疾患の進行または死亡の重大なリスクがあることを示しています。 {7}} 1 0 lt; 0。0 0 0 1）BRCA1 / 2またはATM変異を有するmCRPC患者におけるアビラテロンまたはエンザルタミドとの比較。試験の主要評価項目は66％の減少でした。この試験では、ハザード比 0に基づいて、HRR変異（HRRm）を持つmCRPC患者（BRCA1 / 2、ATM、CDK12、またはその他の11のHRRm遺伝子変異を持つ患者）の全体的な試験集団においてもそのことが示されました。 49（p 0 0 1 0 0 1 0 lt; 0。0 0 {{ 7}} 1）、リンパルザは、試験の主要な副次的評価項目であるアビラテロンまたはエンザルタミドと比較して、疾患の進行または死亡のリスクを51％低減しました。 PROfound試験におけるリンパルザの安全性と忍容性の特性は、以前の臨床試験で観察されたものと一致しています。 PROfoundは、バイオマーカーを選択した前立腺癌患者を対象とした標的療法をテストする最初の積極的な第3相試験です。

PROfoundは、Lynparzaを評価するために設計された、前向きで多施設のランダム化されたオープンな{{0}}ラベルフェーズ3試験です 0 0 1 0 0 1 { {32}}新しいホルモン抗癌療法による以前の治療後のエンザルタミドまたはアビラテロンと比較した＃39;の疾患の進行、および同じ15遺伝子に関連する15遺伝子の変異を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者の有効性と安全性ソース{{0}} BRCA1 / 2、ATM、およびCDK12を含む組換え修復（HRR）経路。放射線学的進行{{0}}一次BRCA1 / 2またはATM変異を伴うmRCARPC患者の無料生存（rPFS）。主要な副次的評価項目は、HRRm遺伝子のrPFS（BRCA1 / 2、ATM、CDK12、およびその他の11のHRRm遺伝子）でした。結果は、リンパルザが主要エンドポイントの放射線学的進行{{0}}自由生存率（rPFS）を統計的および臨床的に有意に改善し、疾患までの生存期間の中央値を改善することを示しました{{0}}無料BRCA1 / 2またはATM変異を有するmCRPC患者の7.4ヶ月への進行。アビラテロンまたはエンザルタミドで治療された患者の生存期間の中央値は3.6か月であり、疾患の進行または死亡のリスクは66％減少しました（HR 0。34 [95％CI、 0。25 { {0}} 0。47]、p 0 0 1 0 0 1 0 lt; {{32 }}。0 0 0 1）。この試験はまた、HRRm集団全体におけるrPFSの主要な副次的評価項目に到達し、リンパルザは疾患の進行または死亡のリスクを51％低減し、アビラテロンまたはエンザルタミドを投与された患者と比較して中央値rPFSは5.8か月改善しました。 rPFSは3.5か月でした（HR 0。49 [95％CI、 0。38 {{0}} 0。63]、p 0 0 1 0 0 1 0 lt; 0。0 0 0 1）。

前立腺癌は男性で2番目に多い癌であり、2018年に世界中で推定130万人が新たに診断され、高い死亡率を示しています。前立腺がんの発生は、テストステロンを含むアンドロゲンと呼ばれる男性ホルモンによって引き起こされることがよくあります。アンドロゲン枯渇療法の使用は男性の性ホルモンの影響をブロックしますが、mCRPCは前立腺癌が成長して体の他の部分に広がるときにも発生します。進行性前立腺がんの男性の約 10-20％が5年以内にCRPCを発症し、そのうち少なくとも84％がCRPCの診断時に転移しています。 CRPC診断時に転移のない男性では、33％が2年以内に転移を発症する可能性があります。 mCRPCの男性が利用できる治療の数が増えているにもかかわらず、 5-年の生存率は低いままです。転移性前立腺がんでは、患者の約20％ -25％がDNA修復遺伝子欠損を持っています。最も一般的なのは、BRCA1およびBRCA2遺伝子変異です。その他の遺伝子変異には、PALB2、ATM、およびCDK12が含まれます。 HRRはDNA修復プロセスであり、二重-ストランドブレークおよびインター-ストランドクロス{{の形で損傷したDNAの高い-忠実度、エラー-無料修復を可能にします14}}リンク（など）。 DNA損傷を適切に修復できないと、ゲノムが不安定になり、癌の原因になります。 HRRの欠如は損傷したDNAを修復する能力の障害につながり、癌細胞の特徴であり、リンパルザなどのPARP阻害剤の標的となります。 PARP阻害剤は、PARP（複製フォークを失速させて崩壊させる）とDNA二重鎖-鎖切断（したがってがん細胞を死滅させる）を捕捉してDNA単一鎖に結合することにより、DNA損傷修復をブロックします-壊れる。

リンパルザ（オラパリブ）は、最初の-イン-クラスのPARP阻害剤であり、BRCA1やBRCA2の変異などのDNA欠陥修復（DDR）経路の欠陥に対する最初の標的療法です。 LynparzaによるPARPの阻害は、DNA内の単一の-鎖の切断、複製フォークの停滞、崩壊およびDNAの二重-鎖の切断と癌細胞死に結合するPARPの捕捉を引き起こします。 Lynparzaは、BRCA生殖系列遺伝子変異を有する進行性卵巣癌患者の治療のために2014年12月にFDAによって最初に承認され、世界で最初に承認されたPARP阻害剤 & ＃39となり、現在、卵巣癌、卵管についてFDAの承認を受けています。がん、および腹膜がん、乳がん、膵臓がん。

2018年8月、Lynparza（ブランド名Lipitor）は中国での販売が承認され、中国で初めて導入された新しい卵巣がん標的薬でもあります。 1週間前に、オラパリブ併用療法の最初の-ライン維持療法は、特定の進行性卵巣癌患者を優先的にレビューしました。 PDUFAの日付も2020年の第2四半期に設定されています。