ファイザーハリネズミ経路阻害剤ダウリスモ、EU承認！

ファイザー社は最近、欧州委員会（EC）が新たに診断された（新規または二次）急性骨髄性白血病の成人患者（ AML）標準的な化学療法に適さない人。承認は、フェーズII BRIGHT 1003試験の結果に基づいています。データは、LDACと比較して、Daurismo + LDACが全生存期間（OS）をほぼ2倍（8.3ヶ月対4.7ヶ月）し、死亡のリスクを大幅に低減したことを示しています。54％。

Daurismoは、2018年11月に米国FDAによって承認された1日1回の経口ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤です。この薬物は、AMLの治療が承認された最初のヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤です。これは、LDACの新たに診断された2型AML成人患者の第一選択治療に適しています。（1）75歳以上の高齢AML患者。 （2）他の疾患の存在のために集中導入化学療法に適さないAMLの成人患者。

Daurismoの薬物ラベルにはブラックボックスの警告があり、次のように警告されていることに注意してください。（1）Daurismoは、胚胎児の死亡または深刻な先天性欠損症を引き起こす可能性があります。この薬物は、動物実験で胚毒性、胎児毒性、催奇形性を示しています。セックス。 （2）Daurismo治療を開始する前に、生殖能のある女性に対して妊娠検査を実施する必要があります。女性患者は、Daurismo治療を受けてから最後の投与まで少なくとも30日間効果的な避妊を行うことが推奨されます。 （3）女性は男性の精液を介してダウリスモを露出する潜在的なリスクを持っています。男性患者は、ダウリスモを服用している最後の期間、および最後の服用から少なくとも30日後の妊娠中の女性または生殖能力のある女性との性行為中にコンドームを使用して、女性が薬物に曝露する可能性を回避する必要があります。

Daurismoは、Smoothened（SMO）タンパク質に結合して阻害することにより、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害します。 SMOタンパク質は、胚形成に重要な役割を果たすヘッジホッグシグナル伝達経路に関与する膜貫通タンパク質です。しかし、成人では、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常な活性化は、がん幹細胞の発生と生存に寄与すると考えられており、固形腫瘍や血液悪性腫瘍を含む多くの種類のがんの発生と発生に関与しています。ヒトAMLの異種移植のマウスモデルでは、ダウリスモと低用量シタラビン（LDAC）の併用は、ダウリスモまたはLDAC単独よりも腫瘍体積の増加を抑制する効果が高く、骨髄のCD45+/CD33+も減少します芽球の割合。

現在、ファイザーは、さまざまな疾患の治療のためのダウリスモの臨床開発をさらに進めています。 Clinicaltrials.govによって取得されたデータによると、薬物GG＃39;の進行中の臨床試験には、新たに診断された神経膠芽腫の治療、慢性移植片対宿主病の治療、高リスクの高齢AMLを治療するための2つの標準的なデシタビンレジメンの併用患者、再発または難治性AML。

ダウリスモ（グラスデジブ+マレイン酸、画像出典：ダウリスモ処方箋ラベル）

ファイザーインターナショナルガン開発市場の地域担当社長、マズムホセイン氏は次のように述べています。 。欧州委員会によるDaurismoの承認を通じて、血液治療患者への数十年にわたるコミットメントをさらに果たし、欧州の治療オプションが限られている特定の急性骨髄性白血病患者にこの新しい治療オプションを提供できることを誇りに思います。"

ポーモンテシーノス医師によると、スペインのバレンシアにあるラフィット大学病院の主治医。 GG引用; BRIGHT 1003試験は、低用量シタラビンと組み合わせたダウリスモが低用量シタラビン単独と比較して全生存をほぼ倍増させたことを示しました。以前に治療され、集中的な化学療法に耐えることができない急性骨髄性白血病患者は、新しい治療選択肢を早急に必要としています。この新しい治療法を使用して適切なAML患者の生存期間を延ばすことを楽しみにしています。"

BRIGHT 1003は、無作為化された、無作為化されたオープンラベルの多施設共同国際臨床第II相臨床試験です。以前に治療を受けておらず、集中化学療法の対象とならなかった合計116人の新規または続発性AML成人が登録された。この研究では、これらの患者を2つの治療グループに2：1の比率でランダムに割り当て、1つのグループにはDaurismo + LDACを投与し、もう1つのグループにはLDACを投与しました。 Daurismo + LDACを受けている78人の患者のうち、半数以上（51％、40人）が二次性AML、または以前の血液/骨髄疾患、または以前の抗癌治療によりAMLを発症し、40人の患者の11患者は低メチル化療法を受けていました。過去のデータから、これらの患者の予後は非常に悪く、治療の選択肢は臨床試験または緩和ケアへの参加に限られています。

この研究の結果は、集中化学療法の対象とならなかったAML患者では、ダウリスモ+ LDAC治療により、LDACと比較して全生存期間（OS）がほぼ2倍になった（OSの中央値：8.3か月vs 4.3か月、HR=0.463 、95％CI：0.299-0.717）。この違いは、LDACグループの患者と比較して、Daurismo + LDACグループの死亡リスクが54％減少したことを示しています（一方的なp値= 0.0002）。

この研究では、ダウリスモを投与された患者の中で、最も一般的な副作用（発生率≥20％）には、貧血（45.2％）、出血（45.2％）、好中球減少症（35.7％）、および悪心（35.7％））、食欲低下が含まれていました（33.3％）、疲労（30.9％）、筋けいれん（30.9％）、血小板減少症（30.9％）、発熱（29.7％）、下痢（28.5％）、肺炎（28.5％）、嗅覚障害（26.1％）、末梢浮腫（26.1％）、便秘（25.0％）、腹痛（25.0％）、発疹（25.0％）、呼吸困難（25.0％）、嘔吐（21.4％）、体重減少（20.2％）。ダウリスモで治療された患者の中で、減量をもたらした最も一般的な副作用には、筋肉のけいれん（4.7％）、疲労（3.5％）、好中球減少症（3.5％）、貧血（2.3％）、および血小板減少症（2.3％）が含まれます、ECG QT延長（2.3％）。ダウリスモで治療された患者の間で、永久的な中止に至る最も一般的な副作用は、肺炎（5.9％）、好中球減少症（3.5％）、および悪心（2.3％）でした。