酵素的分子内不斉還元的アミノ化によるキラル1,4-ジアゼパン構造モジュールの構築の進展

不眠症は一般的な睡眠障害であり、人口の発生率が高い。スボレクサンは催眠薬の新しいタイプです。これは、2014年に米国FDAにより、入眠困難または睡眠維持の困難の治療のために承認された最初のオレキシン受容体拮抗薬でした。しかし、スボレッセンの重要な構造単位であるキラル1,4-ジアゼパン環を効率的に合成することは、依然として困難です。

中国科学院天津産業バイオテクノロジー研究所の研究者である朱DunmingとWu Qiaqingが率いる生体触媒とグリーンケミカルエンジニアリングチームは、イミン還元酵素を使用してα、β-不飽和イミンの非対称還元を触媒し、主要な中間体を合成しましたモルフィナン（Adv Synth。Catal。2019、361、556-561）の合成、イミン還元酵素は分子内不斉還元的アミノ化を触媒してキラルな1,4-ジアゼパン化合物を構築しました。

この研究では、2つの酵素がイミン還元酵素ライブラリーのスクリーニングを通じて相補的な立体選択性を示し、エナンチオマー過剰の（R）-または（S）-構成生成物の両方が99％を超えることがわかりました。 Suvorexan中間体を生成する（R）選択的イミン還元酵素は、触媒効率が61倍に増加した変異体を取得するように変更され、2つの立体選択的相補酵素が一連の異なる構造的特徴を合成するために使用されましたキラル1,4-ジアゼパン化合物新薬開発のための新しい構造モジュールを提供します。この研究は、密度関数計算と分子動力学計算を通じて変異酵素の触媒活性を改善するための重要な要因を明らかにし、酵素修飾のアイデアを拡張しました。

研究活動は、国家の主要な研究開発プロジェクト、中国科学院の関連プロジェクト、および天津科学技術計画プロジェクトによってサポートされています。関連する研究結果がACS Catalysisで最近発表されました。博士課程の学生であるXu Zefei氏と天津工科大学の准研究者Yao Peiyuan氏がこの論文の共同執筆者です。

論文リンク：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400