サノフィポンペ病第2世代酵素補充療法アバルグルコシダーゼアルファ接戦フェーズIII臨床成功！

サノフィは最近、酵素補充療法（ERT）アバルグルコシダーゼアルファ（neoGAA）の直接比較第III相COMET研究の肯定的な結果を発表しました。データは、薬物が遅発性ポンペ病（LOPD）（呼吸障害および運動障害）の主要な症状に臨床的に有意な改善を示したことを示しました。また、LOPD患者では、アバルグルコシダーゼアルファは標準治療薬ルミザイム（アルグルコシダーゼアルファ、アグルコシダーゼアルファ）と比較して呼吸機能の改善において非劣性を示しました。これらのデータは、今年後半に予想される世界的な規制申請の基礎となります。以前は、米国FDAはポンペ病の治療のための画期的な薬剤認定（BTD）およびファーストトラック認定（FTD）にアバルグルコシダーゼアルファを付与していました。

COMETは、ランダム化された二重盲検の対面型第III相試験で、20か国56か所のセンターでこれまで治療を受けていなかったLOPDの100人の子供と成人を登録しました。この研究では、これらの患者を無作為に2つのグループに分け、2週間ごとに20 mg / kgのアバルグルコシダーゼアルファまたは20 mg / kgのアグルコシダーゼアルファ（標準治療）を49週間静注しました。 49週間後、標準治療を受けている患者は、20 mg / kgのアバルグルコシダーゼアルファによる非盲検治療に切り替えました。研究の主なエンドポイントは、呼吸筋機能の変化を評価するために直立姿勢で予測される強制肺活量（FVC）のパーセンテージでした。

データは、標準治療薬（95％CI、-0.13 / 4.99）と比較して、アバルグルコシダーゼアルファを投与されている患者によって予測されるFVCのパーセンテージが2.4パーセンテージポイント増加し、呼吸機能の数値的改善が非劣性を超えたことを示しています。研究デザイン。インデックス（p=0.0074）。

主要評価項目でも優位性が測定され、アバルグルコシダーゼアルファの利点は統計的に有意ではなかった（p=0.0626）。したがって、調査プログラムの階層システムによれば、すべての副次的評価項目に対する正式な統計的検定はありません。

この研究の主要な副次的評価項目は、運動性を測定するための6分間歩行テスト（6MWT）でした。アバルグルコシダーゼアルファで治療された患者の距離は、標準治療薬を受けた患者より30メートル長かった（95％CI：1.33-58.69）。他の副次的評価項目は、呼吸筋力、運動機能、および生活の質を評価しました。

さらに、事前に指定された予備分析により、研究の非盲検拡大期間中の49週目に標準治療薬からアバルグルコシダーゼアルファ治療に切り替えた患者の予測FVCパーセンテージと6MWTが評価されました。逐次登録により、最初の分析時点：97週間で、49人の変換された患者のうち20人がFVCパーセンテージデータを予測し、21人の患者が6MWTデータを持っていました。これらの変換された患者の中で、アバルグルコシダーゼアルファは、FVC（95％CI：-1.95 / 2.25）を0.15ポイント、6MWT（95％CI：-3.87 / 50.51）を23.32メートル改善しました。

アバルグルコシダーゼアルファの安全性は、標準治療薬に匹敵します。 49週間の二重盲検期間中、アバルグルコシダーゼアルファグループの44人の患者と標準治療グループの45人の患者が有害事象（AE）を経験しました。アバルグルコシダーゼアルファ群では6件、標準治療群では7件の重篤な有害事象がありました。アバリダーゼアルファグループ（8人の患者、1つの潜在的な治療関連のSAEを含む）よりも標準治療グループ（12人の患者、3つの潜在的な治療関連のSAEを含む）よりも重篤な有害事象（SAE）の患者が少なかった。

標準治療群では、4人の患者に研究の中止につながる有害事象があり、1人の患者が急性心筋梗塞の有害事象（治療に関連しない）で死亡しました。アバルグルコシダーゼアルファグループでは、中止または死亡した患者はいませんでした。アバルグルコシダーゼアルファグループ（25.5％）には、標準ケアグループ（32.7％）よりもプロトコルによって定義された少なくとも1つの注入関連の反応がありました。免疫原性データは現在分析中であり、将来の医学会議で発表されます。

英国ニューカッスル大学のジョンウォルトン筋ジストロフィー研究センターの神経筋疾患、トランスレーショナルメディシンおよびジェネティクスの教授であるジョルディディアスマネラ博士は次のように述べています。重要なことに、潜在的な可能性新しい治療計画により、患者は呼吸機能と運動機能の複数の測定において臨床的に意味のある改善を達成することができます。第III相COMET研究の結果は非常に有望であり、アバルグルコシダーゼアルファがこの疾患の特徴的な症状に対処する新しい治療選択肢を提供する可能性があることを証明するために、ますます多くの臨床的証拠が追加されました。"

サノフィのグローバルな研究開発責任者であるジョンリード医学博士は、次のように述べています。これらの結果は、ポンペ病の新しい標準治療としてアバルグルコシダーゼアルファを使用するという私たちの野心を強調しています。"

ポンペイパスウェイ（画像ソース：foodnhealth.org）

ポンペ病は、リソソーム酵素の酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝的欠陥または機能不全によって引き起こされ、筋肉（近位筋および横隔膜を含む）にグリコーゲンが蓄積し、最終的には進行性かつ不可逆的な筋肉の損傷につながります。このまれな疾患は世界中で約50,000人に影響を及ぼし、乳幼児から成人後期までのあらゆる年齢で発症する可能性があります。ポンペイ病は通常、遅発性ポンペ病（LOPD）または乳児ポンペ病（IOPD）として分類されます。 LOPDの患者は通常、生後1年から成人期後期に現れます。 LOPDの特徴的な症状は、呼吸機能の障害と骨格筋の脱力であり、運動能力の障害を引き起こすことがよくあります。患者さんは通常、移動を助けるために車椅子を必要とするか、呼吸を助けるために機械的換気が必要になる場合があります。ポンペ病患者の最も一般的な死因は呼吸不全です。ポンペ病がIOPDに分類されると、1歳になる前に症状が現れ始めます。骨格筋の衰弱に加えて、心機能も一般的に影響を受けます。

ポンペイGG＃39;の酵素補充療法（ERT）の目的は、筋肉細胞のリソソームに酵素（GAA）を導入して、欠落または不足しているGAAを補充することです。 GAAは、筋肉へのグリコーゲンの蓄積を防ぐために必要な酵素です。アバログルコシダーゼアルファは、筋肉細胞、特に骨格筋への酵素の送達を改善することを目的とした、開発中のポンペ病ERTです。標準的な治療薬であるアルグルコシダーゼアルファ（アグルコシダーゼアルファ）と比較して、アバログルコシダーゼアルファのマンノース-6-リン酸（M6P）含有量は約15倍に増加し、目的は標的組織における細胞酵素とグリコーゲンの吸収を高めるのを助けることです晴れ。この違いの臨床的関連性は確認されていません。

ルミザイム（グルコシダーゼアルファ）は、サノフィが開発した第一世代のERTであり、ポンペ病の治療に承認されています。アバログルコシダーゼアルファは、第2世代のグルコシダーゼアルファ（アルグルコシダーゼアルファ）ERTであり、筋肉細胞上のM6P受容体との親和性を高め、グリコゲンのクリアランスを高めるために受容体のターゲティングと酵素の吸収を高めるように特別に設計されており、グルコシダーゼαの臨床効果を向上させます。前臨床試験では、アバログルコシダーゼアルファは、組織のグリコーゲンの低減におけるアグルコシダーゼαの約5倍の有効性を示しました。ポンペ病のマウスモデルでは、アバログルコシダーゼアルファは、5回目の用量のアグルコシダーゼアルファで同様のレベルの基質減少を示しました。