サボリチニブには多くの驚きがあり、複数の癌の治療に大きな可能性を秘めています

MET経路の異常な活性化は、多くの種類の癌、特に非常に重要な駆動標的である肺癌に見られます。 METプロトオンコジーンはヒト7番染色体の長腕に存在し、コードされたタンパク質産物はc-METタンパク質であり、これはチロシンキナーゼ活性を持っています。腫瘍は、過剰に活性化されたHGF / MET経路を介して異常な増殖と攻撃性を獲得する可能性があります。

Savolitinib（AZD6094）は、Hutchison Whampoa Pharmaceuticalsによって発見され、現在、Hutchison WhampoaPharmaceuticalsとAstraZenecaによって共同開発されています。選択性の高いc-​​Met受容体チロシンキナーゼ阻害剤です。今年のGG＃39;の医学会議で、Savolitinibはうれしい驚きを感じ、治療の大きな可能性を示しました。

1. METは乳頭状腎細胞癌の予後に影響を及ぼし、MET阻害剤は標準治療よりも優れています

乳頭状腎細胞癌（PRCC）は、最も一般的なタイプの非透明腎細胞癌であり、腎悪性腫瘍の約10％から15％を占めます。 MET癌遺伝子変異は一部のPRCC患者の病因である可能性があるため、MET変異シグナル伝達経路の阻害は適切な標的療法である可能性があります。 2020年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、MET主導のPRCCにおける標準的なスニチニブ治療と比較したサボリチニブの有効性をさらに評価するための第III相SAVOIR試験の結果を発表しました。

これは、非盲検ランダム化臨床試験です。 MET変異（METおよび/またはHGF増幅、7番染色体および/またはMETキナーゼドメイン変異の増加）が確認された転移性PRCCの患者は、ランダムに2つのグループに分けられ、それぞれサボリチニブ治療（600m、1日1回）およびスニチニブ治療を受けました。 （50mg、1日1回）、4週間の治療/ 2週間の停止。主な研究エンドポイントは、RECIST 1.1による無増悪生存期間（PFS）の独立審査委員会（BICR）評価でした。副次的評価項目には、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、安全性と忍容性が含まれます。

2019年8月のデータカットオフの時点で、180人の計画された患者のうち60人だけがランダム化されました（シボチニブn=33、スニチニブn=27）。ほとんどの患者は7番染色体の数が増加しており（サボリチニブ91％;スニチニブ96％）、以前の治療を受けていません（サボリチニブ85％;スニチニブ93％）。

サボリチニブ群と比較して、サボリチニブ群のPFS、OS、ORRはすべて数値的に改善しました。サボリチニブ群とスニチニブ群のPFSは7.0か月対5.6か月でした（HR=0.71、P=0.313）。 OSは13.2か月に対して推定されていませんでした（HR=0.51、P=0.110）。 ORRはそれぞれ27％（9/33）vs 7％（2/27）、6か月の病害防除率（DCR）でした。それぞれ48％vs 37％、12か月のDCRは30％vs 22％です。

患者数と追跡期間は限られていますが、シボチニブは有望な有効性を示しており、スニチニブと比較して安全性が大幅に向上しています。

2. MET阻害剤は、METによって増幅された胃癌細胞の増殖を著しく阻害することができます

ムチンの異常な発現は、上皮間葉転換（EMT）を促進し、腫瘍形成を引き起こす可能性があります。腫瘍関連の経路には、c-METおよびβ-カテニン関連のムチンが含まれます。 2020ASCOは、ヒト胃癌（GC）細胞株におけるMET、MUC5AC、MUC5B、およびMUC6 EMTシグナル伝達経路の発現特性を調査する基礎研究を発表し、これらの細胞株のテポチニブに対する感受性の違いをさらに明らかにしました。

この研究では、GC細胞株におけるテポチニブの抗腫瘍活性を評価しました。細胞生存率（IC50）、アポトーシス細胞死、EMT、c-MET、およびβ-カテニンシグナル伝達経路に対するテポチニブの効果を、MTS、フローサイトメトリー、ウエスタンブロッティング、およびリアルタイムPCR（qRT-PCR）法によって分析しました。

テポチニブは、c-METによって増幅されたSNU620、MKN45、およびKATOⅢ細胞に対して用量依存的な増殖阻害効果があり、アポトーシスを誘導できますが、テポチニブは、c-METが減少したMKN28およびAGS細胞に対して治療効果がありません。テポチニブは、SNU620およびMKN45細胞のリン酸化c-MET、総c-MET、リン酸化ERK、総ERK、β-カテニン、およびc-Mycタンパク質のレベルを大幅に低下させることもできます。それどころか、この薬はKATOⅢ細胞に対してはあまり活性がありません。テポチニブは、MET発現GC細胞におけるMMP7、COX-2、WNT1、MUC5B、c-Mycおよびその他のEMT促進遺伝子の発現を有意に減少させ、GSK3βおよびECADおよびその他のMUC5ACおよびMUC6EMT阻害遺伝子の発現を増加させました。マウス移植モデルでは、テポチニブ10mg / kg / dの毎日の経口治療群のマウスの腫瘍体積が有意に減少し、組織学的に、テポチニブは対照群よりも多くの壊死を誘発した。

データは、テポチニブがc-MET増幅GCに治療効果をもたらす可能性があることを示しており、この治療効果を確認するには臨床試験が必要です。

3.非小細胞肺がん-セボチニブ国内第II相登録臨床試験（NCT02897479）

2020年のASCO年次総会で、上海交通大学胸部病院のLu Shun教授のチームは、MET 14エクソンスキッピング変異PSC（肺肉腫様癌）または他のNSCLCサブタイプのシボチニブによる治療について報告しました。臨床研究の最新の結果。この中国の多施設、シングルアームの第II相試験には、MET14エクソンジャンプ変異を有する70人の患者が含まれていました。 PSC比は35.7％と高く、他のNSCLCサブタイプは45例（64.3％）でした。患者は、シボチニブ600 mg（体重≥50kg）または400 mg（体重GG lt; 50 kg）を、疾患が進行するか許容できない毒性が発生するまで21日間1日1回投与されました。主要な研究エンドポイントは、RECIST v1.1基準に従って独立審査委員会（IRC）によって評価された客観的回答率（ORR）です。副次的評価項目には、疾患制御率（DCR）、寛解期間（DoR）、行動までの時間（TTR）、PFS、6か月PFS率、全生存期間（OS）、安全性および忍容性が含まれます。

病理学的サブタイプに基づくサブグループ分析によると、PSC患者のORRは50％、DCRは90％であり、DoRにはまだ到達していませんでした。他のNSCLCサブタイプの患者のORRは48.8％、DCRは95.1％、DoRは9.6か月に達し、PFSの中央値は9.7か月に達しました。治療ライン数に基づくサブグループ分析によると、新たに治療を受けた患者のORRは54.2％、DCRは95.8％でした。治療を受けた患者のORRは46.0％、DCRは91.9％であり、DoRはまだ達成されていませんでした。

シボチニブ治療に関連する有害事象（AE）は、ほとんどがグレード1〜2です。最も一般的な副作用（15％以上）には、末梢性浮腫、悪心、AST / ALTの上昇、および嘔吐が含まれます。治療に関連するAEによる治療中断の発生率は低く、約14％であり、間質性肺炎は発生しませんでした。

現在、中国ではMET-TKIが承認されていませんが、中国人を対象とした中国のオリジナルMET-TKIサボリチニブの国内第II相登録臨床試験（NCT02897479）は良好な結果を達成しています。この研究に基づいて、NMPAはすでにMETの治療においてサボリチニブを治療しています。 14のエクソンスキッピング変異を伴うNSCLCの新薬承認申請は、優先審査に含まれていました。これまでのところ、世界中の1,000人以上の患者を対象とした臨床試験で、サボリチニブは異常なMET遺伝子を持つさまざまな腫瘍で優れた臨床効果を示し、許容できる安全性を備えています。 Savolitinibは、追跡調査でさらに多くの驚きをもたらすことを期待しています。