低分子薬ONC201は、高品位の神経膠腫患者に希望をもたらします

5年前、クリスティーナは高等度の神経膠腫(HGG)と診断されました。これは最も一般的な侵襲性原発性脳癌であり、新たに診断された患者の全体的な生存期間はわずか12〜18ヶ月です!クリスティーナはすぐに手術と放射線療法を受けましたが、腫瘍は成長し続け、歩くのがますます難しくなり、言葉の壁もありました。死の神の段階的な絶望は、若い女の子が水と戦うことを余儀なくされました。彼女は実験薬で治療を受けることを選んだ。思いがけず奇跡が起こった。この薬はクリスティーナに驚くべき影響を与えました:彼女の腫瘍は縮小し、時折疲労を除いて明らかな副作用はありませんでした。彼女のために生命のビームを投げることはONC201、オンコセウティクスによって開発された薬物候補です。

この対戦相手は単純ではない

私たちが知っているように、多くの癌は技術的な制限や深い腫瘍の遅延のために診断するのが難しいです。しかし、高等度の神経膠腫にとって、課題は診断ではない。「高等度の神経膠腫の患者は、てんかん、頭痛、疲労などの症状を持つことがよくあります。磁気共鳴画像(MRI)を行うことができる。診断が脳癌の場合、生検が行われ、腫瘍組織が診断を確認するために顕微鏡下で観察される。「残念ながら、高品位の神経膠腫の早期発見は、実際には結果を変えるものではありません。外科的切除やその他の治療が行われたとしても、それはほとんど常に再発する。

効果的な治療の欠如のために、高級神経膠腫は困難です。過去20年間で、血管増殖を阻害するVEGF阻害剤アバスチン(ベバシズマブ)だけが、再発/難治性患者に対して米国FDAから加速承認を受けている。残念ながら、さらなるデータ分析は、アバスチンが生存時間をあまり改善しなかったことを示しました。したがって、この薬を使用し続ける場合でも、患者の生存を大幅に延長するためにそれに頼ることができない。

高級神経膠腫との対決では、薬物の大きな波が敗北しました。冷たい現実は、多くの患者、医師、興味のある製薬会社を欲求不満に満たしています。

非常に多くの薬物が「ウォータールー」に遭遇しました, 問題はどこにあります?重要な要因は、高品位神経膠腫の「薬物標的」を見つけるのは難しすぎることだ!第一に、そのような標的を見つけることは困難であり、治療効果を達成するための対応する経路およびメカニズムを提供することができる。第二に、そのような経路またはメカニズムを同定できる場合でも、関連する化合物を見つけることは困難である。そして最後に、そのような化合物が見つかったとしても、それらはしばしばあまりにも有毒であり、または患者に長い間十分に高い濃度を維持することができない。

腫瘍を殺すために脳に入ることは困難であり、関連療法の開発のもう一つの障害です。彼らは血液脳関門を通過することができないので、バリアは有害物質(例えば、感染性病原体、毒素、および血液中を循環する他の化合物)から脳を保護するために存在する。その結果、多くの元々有望な薬剤は、in vitroおよび動物モデルにおいて非常に良いデータを生成したが、臨床環境で試験されると、最終的に失敗した。

物事はまだ終わっていない、その不均一性である高等質の神経膠腫について別の憎悪的なことがあります。したがって、ある治療法が一部の癌細胞に影響を及ぼしたとしても、すべての癌細胞に対して有効とはならない。

しかし、それが強い相手であろうと敗者からの教訓であろうと、Oncoceuticsは止まらず、患者の声はそれらを上流にし、潜在的な薬物候補ONC201を開発した。

ヒストン H3 K27M 突然変異を標的とする

ONC201は、効果的に血液脳関門を越えることができ、癌細胞を殺しながら正常細胞を損傷しない低分子薬です。研究は、この薬剤が特に神経膠腫の特定の遺伝子変異を有する患者、すなわちヒストンH3 K27M突然変異を有する患者に有効であることを示している。現在、H3K27M変異性神経膠腫の予後は極めて悪く、再発後の有効な治療が不足している。

ONC201は、ドーパミン受容体D2(DRD2)に拮抗することにより、ユニークな作用機序を使用しています。ドーパミンは、人体の重要な神経伝達物質です。.それは主にその受容体に結合することによって機能します。.ドーパミン D2 受容体はドーパミン受容体ファミリーのメンバーであり、グリオーマ細胞の増殖に肯定的な役割を果たしています。.DRD2の拮抗作用は、統合されたストレス応答を活性化し、Rasシグナル伝達経路を阻害することが示されており、どちらも腫瘍学において臨床的効果を有することが示されている。例えば、統合的なストレス応答は、細胞分裂の終結につながり、細胞アポトーシスを促進する可能性があります。「効果的にドーパミン」栄養 "このタイプの癌, ドーパミン受容体を遮断, そしてある程度, 癌の発症をブロックします。.ONC201治療を受けた後、多くの患者の腫瘍が大幅に縮小した。

ONC201はDRD2にのみ結合していることは注目に値します。これは、すべてのドーパミン受容体をブロックしません.ONC201治療を受けている約400人の患者では、パーキンソン病などのドーパミンの過剰遮断の副作用は見つかっていない。症状。また、この薬は週に1回経口服用するだけで、とても便利です。2018年12月、ONC201は米国FDAからファーストトラック資格を取得しました。この適応症は、再発性H3 K27M変異型高品位神経膠腫を有する成人患者である。

Oncoceuticsの計画によれば、ONC201は成人患者のニーズを満たすだけでなく、小児患者にも利益をもたらすことは言及する価値があります。子供のための薬の開発は二重の圧力の下にある:まず、彼らは投与量について注意する必要があります。第二に、彼らは子供の腫瘍の成長が異なることを考慮する必要があります。

もう一つの頭痛は、FDAの慣行によると、生存に関する研究を行うにはコントロールアームが必要であり、患者の半数が薬物を服用し、残りの半分は服用しないことを意味する。子供がプラセボを手に入れる可能性が半分ある裁判に参加したという事実を受け入れる親はほとんどいないので、子供にそれを置くのは難しいです!

応答として、Oncoceuticsは小児腫瘍学グループと協力し、子供の体重、体表面積および成人用量に基づいて子供のための適切な用量を見つけるためのアルゴリズムを開発した。さらに、FDAとのより深いコミュニケーションと協力をしています。

現在、ONC201は単剤検査を受けているが、Oncoceuticsはまた、高級神経膠腫の第一線治療のために放射線療法を組み合わせることを計画している。ONC201に加えて、ONC201と同じ三環コア構造を有するONC206とONC212の2つの化合物を開発しています。オンコセウティクスは、白血病などの他の病気との闘いに違いを生み出したいと考えています。