武田マリバビルは、米国FDAによって優先審査を受けます

CMVは、ヘルペスウイルスサブファミリー βのDNAウイルスであり、種特異性の高い程度を有する。ヒトはヒトサイトメガロウイルス(HCMV)の唯一の宿主である。CMVは、すべての年齢層の人々に感染することができる一般的なウイルスです。40歳までに、成人の半数以上がCMVに感染しており、ほとんどが症状や徴候を持っていません。しかし、免疫力が弱い人(臓器や幹細胞移植レシピエントを含む)では、CMV感染は組織侵襲性疾患を引き起こし、最終的に致命的になる可能性のある重篤な臨床合併症です。既存の抗ウイルス療法は、CMVを治療するために使用することができます, しかし、これらの治療法は、副作用や薬剤耐性のために、その適用に制限することができます.

マリバビルは経口バイオ利用可能な抗サイトメガロウイルス(CMV)化合物である。CMV感染/疾患患者に対する移植後抗ウイルス薬の治療に固体臓器移植(SOT)または造血細胞移植(HCT)に使用される第3相臨床開発において、現在唯一の臨床開発である。マリバビルは、UL97タンパク質キナーゼおよびその天然基質を標的とし、阻害する唯一のCMV抗ウイルス薬である。現在のCMV管理は、毒性およびウイルス性クリアランスの管理を含む困難なトレードオフに関連しています。承認されれば、マリバビルは、抵抗に関係なく、移植後の難治性CMVの治療を再定義する可能性を有する。

マリバビルNDAは、今年2月に移植細胞治療(TCT)カンファレンス2021で発表された主な結果である重要なフェーズ3 TAK-620-303(SOLSTICE、NCT02931539)試験に基づいており、サブグループ分析結果は今年3月に2021年3月に発表されました。欧州血液骨髄移植学会(EBMT)第47回年次総会で発表。主な結果は、マリバビルが従来の抗ウイルス療法(IAT)と比較して優れた有効性を有し、研究の主要および主要な二次エンドポイントに達することを示している。さらに、マリバビルは、従来の抗ウイルス治療と比較して、治療関連の毒性が低い。サブグループ分析の結果は、ランダム化された母集団全体の有効性結果をサポートします。

武田の副社長でマリバビル・グローバル・プロジェクトの責任者であるオビ・ウメさん(MD)は、「CMVは移植レシピエントで最も一般的なウイルス感染の1つです。現在、抗ウイルス治療の選択肢は限られている。医師はウイルス除去と副作用管理の間で慎重でなければなりません。.バランスは、患者のケアおよび移植結果に影響を与える可能性がある。FDAのNDAの受け入れは、マリバビルプロジェクトが前進するための重要なマイルストーンです。承認されれば、マリバビルは移植後のCMV治療の風景を変える可能性を秘めています。

maribavir

マリバビル分子構造

TAK-620-303研究は、薬剤耐性(R/R)サイトメガロウイルス(CMV)感染/疾患の有無にかかわらず、難治性の移植レシピエントで行われ、抗ウイルス薬TAK-620(マリバビル)が研究中である。)および従来の抗ウイルス薬(研究者[IAT]によって指定された治療と、以下の薬の1つ以上の組み合わせ:ガンシクロビル[ガンシクロビル]、バルガンシクロビル[バルガンシクロビル]、フォスカルネット[フォスカルネット]、西ドフォビル[シドフォビル])を比較した。研究の主なエンドポイントは、治療の第8週(治療期間の終わり)で確認されたCMVウイルス血クリアランス率であり、主要な二次エンドポイントは、第16週に維持されたCMVクリアランス率および症状制御である。

試験集団全体の研究結果は、マリバビルが研究の第8週におけるCMVウイルス血球クリアランス率の点で従来の抗ウイルス療法よりも優れていたことを示した。具体的には、研究の第8週において、抗ウイルス療法を受けた移植レシピエントの間で、薬剤耐性の有無にかかわらず(R/R)、CMV疾患/感染、CMVウイルス血症のクリアランスを確認した患者の割合、マリバビル治療群(55.7%、n=131/235)は、従来の治療群の2倍以上であった(23.9%、n=28/117)(調整差[95%CI]:32.82-82;<>

サブグループ分析のデータは、移植レシピエントのうち、ベースライン検査で遺伝子型耐性CMV感染であることが確認されたことを示した。研究の第8週(治療期間の終わりに)でCMVウイルス血クリアランスを達成した患者の割合は、マリバビル群(62.8%、76/121)で治療されたが、IAT治療群(20.3%、14/69)の3倍以上であった[調整差[95%]:CI44.1%[31.3]56.96。

本研究では、マリバビルで治療された移植レシピエントは、従来の抗ウイルス療法で一般的である治療関連毒性の発生率が低いことを示した。具体的には、マリバビルで治療した移植レシピエントは、バルガンシクロビル/ガンシクロビル(1.7%[4/234]対25%[14/56])で治療関連の好中球減少症の発生率が低かったが、フスカーネット治療移植レシピエントと比較して、治療関連の急性腎損傷の発生率は低い(1.7%[43]/244[19])。17.17.17.17.19.17.17.17.19.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.17.500055555555年に比較して、フツカルネット治療を受けた移植レシピエントと比較して、治療関連の好中球減少症の発生率は低マリバビル群および従来の治療群における治療の任意のレベルにおける有害事象(TEAE)の発生率は、それぞれ97.4%(228/234)および91.4%(106/116)であった。マリバビル群で最も一般的なTEAEは、ジスゲウス症(35.9%、84/234)、吐き気(8.5%、20/234)、嘔吐(7.7%)であった。研究薬の中止につながったマリバビル群および従来の治療群におけるTEAEの発生率はそれぞれ13.2%(31/234)および31.9%(37/116)であった。治療関連の深刻なTEAE(各治療群に1人)による死亡が2人あった。

サイトメガロウイルス (CMV) 通常、ヒトに感染するベータヘルペスウイルスです。成人人口の40%~100%が、以前の感染の血清学的証拠を有する。CMVは、通常、体内で潜在および無症候性であるが、免疫抑制中に再活性化され得る。免疫系が損なわれた人は、造血細胞移植(HCT)や固形臓器移植(SOT)などの様々な移植に関連する免疫抑制剤を受けている患者を含む重篤な病気を発症する可能性があります。毎年推定20万人の成人移植のうち、CMVは移植レシピエントで最も一般的なウイルス感染の1つである。SOT移植レシピエントの推定発生率は16〜56%であり、HCT移植レシピエントの発生率は30〜70%である。移植レシピエントでは、CMVの再活性化は、移植された臓器の喪失を含む重大な結果を引き起こし、極端な場合には致命的になる可能性があります。移植後のCMV感染の治療のための既存の治療法は、重篤な副作用を示し、用量調整を必要とするか、またはウイルス複製を十分に阻害しない。さらに、既存の治療法は、投与による入院を必要とするか、または長期化する場合がある。

マリバビルはベンジミダゾールヌクレオシドと呼ばれる薬物のクラスに属し、CMVのUL97タンパク質キナーゼを阻害することを標的とすることができ、それによってウイルスDNA複製、ウイルス遺伝子発現、カプセル化、および成熟したコーティングを含むCMV複製のいくつかの重要なプロセスに影響を与える可能性がある感染細胞の核からの殻の脱出。

マリバビルは経口バイオ利用可能な抗ウイルス療法であり、現在第III相臨床開発中で、造血幹細胞移植(HSCT)またはCMV感染を伴い、現在の標準的なCMV治療薬に耐性または難治性である固形臓器の評価を行い、移植(SOT)レシピエントにおける治療上の可能性を示す。現在、マリバビルはどの国でも承認されていません。米国および欧州連合(EU)では、マリバビルは、リスクの高い患者群における臨床的に重度のCMVウイルス血症の治療および免疫不全患者におけるCMV疾患の治療のために、孤児薬指定(ODD)を与えられている。米国では、マリバビルはまた、以前の治療法に耐性または難治性であるCMV感染症を治療するために移植レシピエントのための画期的な薬物指定(BTD)を与えられています。中国では、2020年4月に臨床試験の暗黙のライセンスを取得しており、その開発適応症はCMV感染症または疾患の治療に関するものである。