コーナーストーン製薬パートナーの青写真は、米国FDAへの肺癌の治療のためのプラルセチニブのローリングアプリケーションを完了します!

コーナーストーン・ファーマシューティカルズのパートナーであるブループリント・メディシンズは最近、米国食品医薬品局(FDA)へのRET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)の治療のためのローリングドラッグアプリケーション(ローリングNDA)の提出を完了したと発表しました。アプリケーションには優先度の確認が与えられます。優先審査資格を取得すると、上場審査は6ヶ月以内に完了します。臨床研究データによると、以前に治療を受けておらず、白金含有化学療法を受けたRET融合陽性NSCLC患者では、予備治療の客観的応答率(ORR)がそれぞれ73%および61%であり、持続性寛解率および寛解期間の中央値(DOR)に達していない。

ブループリント医薬品によって設計された、プラルセチニブは、RET融合および突然変異(予測耐性突然変異を含む)の経口、強力、および高度に選択的な阻害剤である。2018年6月、CStone Pharmaceuticalsは、大中華圏(本土、香港、マカオ、台湾)の3つの薬pralsetinib、アバプリチニブ、フィソガチニブの開発と商業化の独占承認をブループリント医薬品から取得し、ブループリント医薬品は世界の他の地域で開発を続けており、これら3つの薬剤を製品化する権利を得ました。

このNDAアプリケーションは、I / II相ARROW研究からのデータに基づいています。本研究では、RET融合陽性NSCLCの患者は、400mgで1日1回プラルセチニブを受けた。今年1月上旬に発表された独立した中央レビューの結果は、2019年11月18日の時点で、データ締め切り:(1)以前に白金含有化学療法を受けていたRET融合陽性NSCLC患者80人のうち、 プラルセチニブ治療の客観的応答率(ORR)は61%(95%CI:50-72%)であり、全体として、患者の95%が腫瘍収縮を有し、そのうち14%が腫瘍退縮を完了し、中央値DORにはまだ達していなかった(95%CI:11.3ヶ月、計り知れない)。(2)新たに治療された(以前は治療されていない)RET融合陽性NSCLC患者26人のうち、プラルセチニブ治療のORRは73%(95%CI:52-88%)、完全寛解(CR)を達成した患者の12%であった。(3)この研究の安全性は以前の報告と一致しており、プラルセチニブは十分に許容され、ほとんどの有害事象はグレード1または2であり、ARROW試験に登録されたすべての患者の4%だけが治療に関連する有害事象はプラルセチニブ治療を停止した。

プラルセチニブの分子構造

RET活性化融合および突然変異は、NSCLCおよびMTCを含む多くの癌タイプの主要な疾患ドライバーである。RET融合は、NSCLC患者の約1〜2%、乳頭甲状腺癌(PTC)患者の約10〜20%を含み、RET突然変異は進行MTC患者の約90%を含む。また、大腸がん、乳がん、膵臓がん、その他のがんにも低周波RET変化が認められ、薬剤耐性やEGFR変異を有するNSCLC患者においてもRET融合が認められる。

現在、RET駆動癌を選択的に標的化できる承認された治療法はありませんが、一部の承認されたマルチキナーゼ阻害剤(MKI)のRET活性は臨床試験で評価されています。現在までに、RET阻害に起因する臨床活動は、これらの承認されたMKIに対して不確実であり、これは不十分なRET阻害およびオフターゲット毒性によるものである可能性がある。したがって、RETの変化を選択的に標的化し、薬剤耐性突然変異を予測して長期的な臨床的利益を提供する精密療法が緊急に必要とされている。

プラルセチニブは、発がん性RET変異体を対象とした非常に効果的で非常に選択的な薬物である。青写真医薬品は、RET変異型非小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、および他の固形腫瘍の患者の治療のためのプラルセチニブの臨床開発を受けています。米国では、FDAは、白金含有化学療法を通じて進行したRET融合NSCLC患者と、全身治療を必要とするRET突然変異髄質甲状腺癌(MTC)患者の治療に対して、プラルセチニブ画期的な治療指定を認めている。

Pralsetinibは、独自の化合物ライブラリに基づいてブループリント医薬品の研究チームによって設計されました。前臨床試験では、プラルセチニブは常に最も一般的なRET遺伝子融合、活性化突然変異、および薬剤耐性突然変異に対してサブナノモル価の価数を示している。また、RETに対するプラルセチニブの選択性は、承認されたマルチキナーゼ阻害剤と比較して有意に改善され、そのうちRETの有効性はVEGFR2と比較して90倍以上増加する。一次および二次突然変異を阻害することにより、プラルセチニブは、臨床的薬剤耐性の発生を克服し、予防することが期待される。この治療法は、異なるRET変異体を有する患者において長期的な臨床寛解を達成することが期待され、良好な安全性を有する。