最初のDPP1阻害剤であるブレンソカチブは、肺の悪化のリスクを大幅に軽減します！

Insmedは、重度の希少疾患の患者さんの生活を変えることに専念する世界的なバイオ医薬品企業です。最近、同社は、非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFBE）の治療におけるブレンソカチブ（旧称INS1007）を評価する第II相WILLOW試験の最終結果がニューイングランドジャーナルオブメディシン（NEJM）に発表されたと発表しました[参照：気管支拡張症におけるDPP-1阻害剤ブレンソカチブの第2相試験]。研究サブグループの分析からの新しいデータは、同じ日の2020年欧州呼吸器学会（ERS）年次総会のオンライン会議でも発表されました。

ブレンソカチブは、気管支拡張症やその他の炎症性疾患の治療のために現在開発中の、新しいファーストインクラスの経口可逆性ジペプチジルペプチダーゼ1（DPP1）阻害剤です。米国では、brensocatibは、成人のNCFBEの治療および疾患の悪化を軽減するために、画期的薬剤指定（BTD）を付与されています。現在、NCFBEに対する特別な治療法はありません。

WILLOW試験の結果は、プラセボと比較して、ブレンソカチブがNCFBE患者の肺の悪化のリスクを有意に減少させることを示しました。炎症、肺の損傷と感染の悪循環、および現在承認されている薬物治療の欠如を考えると、これらの発見は重要です。

WILLOWは、NCFBEの成人患者の治療におけるブレンソカチブの有効性と安全性を評価した、グローバルなランダム化二重盲検プラセボ対照第II相試験です。結果は、研究が主要評価項目に到達したことを示しました。プラセボと比較して、ブレンソカチブの2回投与（10mgおよび25mg）は、24週間（6か月）の治療期間中の最初の肺増悪までの時間を有意に延長しました（10mg群p=0.03; 25mg群p=0.04）。試験中の任意の時点で、10 mgグループはプラセボグループと比較して悪化のリスクが42％低く（HR=0.58、p=0.03）、25 mgグループは悪化のリスクが38％低くなりました。プラセボ群（HR=0.62、p=0.046）。

さらに、ブレンソカチブはまた、プラセボ（研究の重要な副次的評価項目）と比較して、肺増悪の発生率を有意に減少させました。具体的なデータは次のとおりです。プラセボ群と比較して、10mg群と25mg群の肺増悪の発生率はそれぞれ36％（p=0.04）と25％（p=0.17）減少しました。さらに、24週間の治療期間中、喀痰中の活性好中球エラスターゼ（NE）の濃度は、プラセボと比較して用量依存的に減少しました。

重要なことに、年齢、ベースラインNE濃度、過去の増悪歴、気管支拡張症重症度指数、および肺機能に基づくサブグループ研究の結果は一貫しています。 NEJMの記事の筆頭著者である、英国のダンディー大学医学部の呼吸器内科教授兼コンサルティング医師であるジェームズ・チャーマーズ博士は、次のように述べています。頻繁な増悪の歴史があるブレンソカチブ治療は、最初の増悪までの時間を大幅に延長します。また、治療期間全体を通して悪化のリスクを軽減します。プラセボと比較して、年間の悪化率も低くなっています。気管支拡張症患者の罹患率と死亡率の主な要因を減らすための承認された薬物療法がないことを考えると、これらの結果は重要です。結果はまた、ブレンソカチブの新しい作用機序を検証し、好中球セリンプロテアーゼ活性を低下させることの潜在的な利点を強調しています。"

NEJMで発表された研究結果に加えて、WILLOW研究からの新しいデータがERS国際会議で発表されました。サブグループ分析は、ベースラインの疾患重症度、緑膿菌感染および喀痰NE濃度に基づいて分析された患者のサブグループにおいて、ブレンソカチブが最初の増悪までの時間を延長し続け、増悪率を低下させたことを示した。さらに、ブレンソカチブは、喀痰中の3つすべての好中球セリンプロテアーゼ（NSP）（NE、プロテアーゼ3、およびカテプシンG）の濃度を低下させます。

WILLOWの研究では、brensocatibは一般的に忍容性が良好でした。プラセボ、ブレンソカチブ10 mg、および25 mgで治療された患者の中止につながる有害事象の発生率は、それぞれ11％、7％、および7％でした。ブレンソカチブで治療された患者で最も一般的な副作用は、咳、頭痛、痰の増加、呼吸困難、感染性気管支拡張症の悪化、および下痢でした。

非嚢胞性線維症気管支拡張症（NCFBE）は、感染の循環、炎症、肺組織の損傷により気管支が永久に拡張する深刻な慢性肺疾患です。この病気は頻繁な肺の悪化を特徴とし、抗生物質による治療や入院が必要です。この病気の症状には、慢性の咳、痰の過剰な分泌、息切れ、繰り返しの呼吸器感染症などがあり、基礎疾患を悪化させる可能性があります。 NCFBEは、米国で約34万人から52万人の患者に影響を及ぼします。現在、米国、ヨーロッパ、および日本では、NCFBEに対する特定の治療法はありません。

ブレンソカチブは、気管支拡張症の治療のためにInsmedによって開発された小分子経口可逆性ジペプチジルペプチダーゼI（DPP1）阻害剤です。 DPP1は酵素です。骨髄で好中球が形成されると、好中球エラスターゼなどの好中球セリンプロテアーゼ（NSP）の活性化に関与します。

好中球は最も一般的なタイプの白血球であり、病原体の破壊と炎症の調節に重要な役割を果たします。慢性炎症性肺疾患では、好中球が気道に蓄積し、過剰なNSPを引き起こし、肺の破壊と炎症を引き起こします。ブレンソカチブは、DPP1とそのNSPの活性化を阻害することにより、気管支拡張症などの炎症性疾患の損傷を軽減する可能性があります。

Insmedは、2020年後半に気管支拡張症の治療におけるブレンソカチブの第III相プロジェクトを開始する予定です。