米国FDAはNHE3阻害剤テナパノールの承認を拒否--2 / 2

2017年12月、Fosun Pharmaは、Ardelyxから中国（中国本土、香港、マカオ特別行政区を含む）でのtenapanorの独占的開発および商業化ライセンスを取得しました。 2019年9月、テナパノール錠IBS-Cの臨床試験申請が受理されました。 2019年12月、テナパノール錠高リン血症の臨床試験申請が受理されました。

IBS-Cの治療では、テナパノールは腸上皮細胞の上面のNHE3を阻害することにより、小腸と結腸によるナトリウムの吸収を減らします。これにより、腸管腔への水の分泌が増加し、腸が加速します。蠕動と便を柔らかく緩くします。 IBS-Cの患者は、排便が増加し、腹痛が軽減されました。 動物モデルでは、テナパノールは内臓過敏症を減らし、腸透過性を減らすことによって腹痛を減らすことも示されています。 結腸過敏症のラットモデルでは、テナパノールは内臓痛覚過敏（VHL）を減少させ、結腸感覚ニューロンの興奮性を正常化しました。

米国では、2020年9月にテナパノール（商品名：イブスレラ、50mg錠）がFDAに承認されました。 この薬は、IBS-Cの成人患者の治療のために、1日2回経口摂取され、排便を増加させ、腹痛を軽減します。 IBS-Cの治療では、Ibsrela医薬品ラベルにブラックボックス警告が付随していることを指摘しておく必要があります。これは、小児患者に重度の脱水症のリスクがあることを示しています。 この薬は6歳未満の患者に使用することを禁じられています。 若いラットでは、おそらく脱水症が原因で、テナパノールが死に至る可能性があります。 Ibsrelaは6歳から12歳未満の患者には使用しないでください。 18歳未満の小児患者におけるIbsrelaの安全性と有効性は確立されていません。

テナパノールの作用機序

CKD透析患者の高リン血症の治療では、NHE3の機能はプロトンの交換（H +）とナトリウムの吸収（Na +）であるため、テナパノールは腸上皮細胞の上面のNHE3を阻害します。細胞内プロトンを増加させます（H +）。 プロトン（H +）は、細胞間の接続を選択的に引き締め、上皮細胞接続のコンフォメーション変化を引き起こし、リン酸塩特異的透過性を低下させ、傍細胞経路（傍細胞経路、食事によるリン酸塩吸収の主な経路）をもたらします）吸収リン酸塩の量が減少し、それによって血清リンレベルが減少します。 傍細胞経路とは、栄養素と水が隣接する上皮細胞間の密着結合を通って細胞間空間に入り、次に血液に入る経路を指します。 臨床および前臨床データは、テナパノールがNHE3を阻害し、高分子の吸収経路に影響を与えないことを示しています。

Ardelyxは、CKD透析の成人患者の血清リン制御におけるテナパノールの有効性と安全性を評価するために3つの第3相臨床試験を実施しました：（1）2つの単剤療法試験-短期単剤療法の第3相ブロック試験（n=219、12週間） ）、長期単剤療法第3相PHREEDOM試験（n=423、52週間）; （2）1つのデュアルメカニズム試験-フェーズ3 AMPLIFY試験（n=235、4週間）、テナパノールの組み合わせの評価リン吸着剤のデュアルメカニズム療法を使い捨てのリン吸着剤と比較します。

3つの第3相試験はすべて、主要および主要な副次的評価項目を満たしました。テナパノール、短期、長期、およびリン吸着剤との併用により、血清リンレベルが大幅に低下しました。 Ardelyxはまた、テナパノール単独またはセベラマーとの併用で正常なリンレベル（2.5〜4.5 mg / dL）に到達する能力を評価するために、NORMALIZE非盲検延長試験（n=171）を実施しています。