米国FDA、アムジェン・ルマクラを承認:世界初のKRAS標的治療

アムジェン(アムジェン)は最近、米国が 食品医薬品局(FDA)は、成人患者におけるKRAS G12C突然変異または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の存在を確認した、以前にA全身療法およびFDA承認検査方法を受けた少なくとも1つの治療のためのKRASG12C阻害剤である標的抗癌薬ルマクラ(ソトラシブ、AMG 510)を承認した。Lumakrasは、全体的な応答率に基づいて加速承認を取得します (ORR) 応答期間 (DoR) データ, この適応症の継続的な承認は、確認臨床試験における臨床上の利点の検証と説明に依存します..

Lumakras は、約 40 年の研究の後に承認された最初の KRAS 標的療法であることを言及する価値があります。.これは、KRAS G12C突然変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者の治療のために承認された最初で唯一の標的である。治療に。毎年世界中で220万人の新たに診断された肺癌症例があり、NSCLCは約84%を占めています。KRAS突然変異はNSCLC突然変異の約25%を占める。その中でも、KRAS G12CはNSCLCで最も一般的なドライバ変異の1つであり、現在では「薬物性」の標的となっています。米国では、非扁平上皮NSCLC患者の約13%がKRAS G12C突然変異を運ぶ。

ルマクラの有効な医薬品成分はソトラシブ, 臨床開発に入る最初のKRAS G12C阻害剤であります.2020年12月初めに、米国FDAはソトラシブ画期的な薬物資格(BTD)とリアルタイム腫瘍学レビュー資格(RTOR)を付与しました。2021年1月末、ソトラシブは中国の医薬品医薬品局(NMPA)の薬物評価センター(CDE)から画期的な治療薬認定を受けました。アムジェンが中国で「画期的な治療薬」認定アプリケーションを提出したのは初めてであり、BeiGeneとの戦略的協力に達して以来、初めての「画期的な治療薬」認定アプリケーションでもあります。

Lumakras を承認しながら, FDA はまた 2 つのコンパニオン診断製品 QIAGEN セラスクリーン KRAS RGQ PCR キット (QIAGEN GmbH) と Guardant360 CDx (ガードン健康).QIAGEN GmbHの製品は腫瘍組織を検出し、ガーダントヘルスの製品は、Lumakrasが患者の治療に適しているかどうかを判断するために血漿サンプルを検出するために使用されます。血漿サンプルで変異が検出されない場合、患者の腫瘍を検査する必要があります。

アムジェンの研究開発担当エグゼクティブバイスプレジデント、デビッド・M・リースは、「FDAのLumakrasの承認は、KRAS G12C突然変異を有する非小細胞肺癌患者にとって画期的な瞬間です。以前は予測が困難であった突然変異に対する標的療法。KRASは40年以上にわたりがん研究者に挑戦してきましたが、多くの人々はそれを「薬物不使用」と考えています。アムジェンの科学者や臨床試験研究者のため Lumakras 開発プロジェクトは、がんとの競争です。.最初の患者が薬を服用して現在の米国の規制当局の承認まで、彼らは3年以内にこの新薬を患者に持ち込んだのに成功しました。

メモリアルスローンケタリングがんセンターの主任研究者ボブ・T.Li は言いました:「ルマクラは腫瘍学のブレークスルーを表し、KRAS G12C突然変異陽性NSCLC患者の治療モデルを変更します。第一線治療を受けた後に進行したNSCLC患者の予後は、利用可能な限られた治療選択肢を有する貧しい。Lumakrasは、研究のほぼ40年後に承認された最初のKRAS標的療法であり、新しいオプションをこれらの患者に提供します。

この承認は、第II相CodeBreaK 100研究における進行したNSCLC患者のコホートの肯定的な結果に基づいています。この研究は、KRAS G12Cを運ぶ患者集団でこれまでに行われた最大の臨床試験です。KRAS G12C突然変異陽性NSCLC患者のコホートからのデータは、免疫療法および/または化学療法の進行を受けたが、Lumakrasは良好な有効性および耐容性を有することを示している。

このコホートでは、客観的応答率(ORR、腫瘍サイズ低下患者の割合≥30%)経口の 960 mg ルマクラの 1 日 1 回は 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI: 73- 87) 患者の病気のコントロールを達成した (完全寛解を達成した患者の割合, 部分的寛解と安定した病気 3 ヶ月以上).応答期間の中央値(DoR)は10ヶ月であった。最も一般的な有害反応(≥20%)下痢、筋骨格痛、吐き気、疲労、肝毒性、咳が含まれ、患者の9%は、薬物の永久的な中止につながる有害反応を経験した。

以前に発表された探索的分析はまた、Lumakrasの励まし腫瘍応答が、PD-L1発現の陰性または低レベルの患者およびSTK11突然変異を有する患者を含む一連のバイオマーカーサブグループで観察されたことを示した。この共同変異は、チェックポイント阻害剤および化学療法を受けているNSCLC患者の予後不良に関連している。

現在、Amgenは、KRAS G12C突然変異体NSCLC患者におけるルマクラとドセタキセル化学療法を比較するために、世界的な第3相無作為化陽性対照研究(CodeBreaK 200)を実施している。

ソトラシブ(AMG510)の化学構造

KRAS G12C は、NSCLC で最も一般的な KRAS 変異です。米国では、NSCLC腺癌患者の約13%がKRAS G12C突然変異を有し、毎年約25,000人の新しい患者がKRAS G12C突然変異を有するNSCLCと診断されている。第一線治療に失敗したKRAS G12C変異型NSCLCの患者にとって、治療の選択肢は非常に限られており、非常に高いアンメット医療ニーズがあります。第2線KRAS G12C変異型NSCLC患者の場合、現在の治療効果は理想的ではなく、寛解率は9〜18%であり、中央値の無増悪生存期間(PFS)は約4ヶ月程度である。

KRASは、発見された最初の腫瘍遺伝子の一つです。その突然変異は、ヒト腫瘍の約4分の1に存在する。これは、腫瘍学の医薬品開発の分野で最も明確なターゲットの一つです。残念ながら、有望な見通しにもかかわらず、KRASは長い間征服することができませんでした。これは、タンパク質が明らかな結合部位を有しない特徴のない、ほぼ球形の構造であり、標的結合部位を合成することが困難であるためである。活性化合物を阻害する。これはまた、KRASは、腫瘍学の薬物研究開発の分野で「薬物にできない」ターゲットの同義語になります。

ソトラシブ(AMG 510)は、KRASを標的にし、ヒトの臨床開発に入った最初の低分子阻害剤の1つです。G12C変異を担持するKRASタンパク質を標的とすることができる。ソトラシブは、G12C変異株KRASタンパク質を非活性化GDP結合状態でロックすることにより、その増殖活性を特異的かつ不可逆的に阻害する。

ソトラシブを開発することにより、アムジェンは過去40年間にがん研究で最も深刻な課題の1つを引き受けました。ソトラシブは、クリニックに入る最初のKRASG12C阻害剤です。現在、CodeBreaK、最も広範な臨床プロジェクトは、世界中の4大陸で10の薬物の組み合わせで探求されています。たった2年でCodeBreaKプロジェクトは最も詳細な臨床データセットを確立し、13種類の腫瘍を有する800人以上の患者に関する研究を行いました。