Bluebird Bio Skysonaが承認されようとしています：脳副腎白質ジストロフィー（CALD）の治療のための最初の遺伝子治療！

Bluebird Bioは最近、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）が、1回限りの性遺伝子治療であるSkysona（elivaldogene autotemcel、Lenti-D）の承認を推奨する肯定的なレビュー意見を発表したと発表しました。 ABCD1遺伝子変異を有し、HLA適合兄弟造血幹細胞（HSC）ドナー、および初期脳副腎白質ジストロフィー（CALD）を持たない18歳未満の患者の治療に使用されます。 2018年7月、EMAは、CALDの治療のためにSkysona &＃39; s Priority Drug Qualification（PRIME）を付与し、以前はOrphan Drug Qualification（ODD）を付与しました。

現在、CHMPの意見はレビューのために欧州委員会（EC）に提出され、通常、今後2か月以内に最終的なレビュー決定が行われます。 承認された場合、SkysonaはCALDの最初で唯一の遺伝子治療になります。 CALDは、小児期に発生するまれな神経変性疾患であり、進行性で不可逆的な神経学的喪失および死亡につながる可能性があります。

BluebirdBioのチーフメディカルオフィサーであるRichardColvin氏は、次のように述べています。これらの若い患者の生存率を改善します。 CHMPに対するこの肯定的な意見は、CALD遺伝子治療に対する最初の規制当局の承認勧告であり、同種異系幹細胞を減らしながら神経疾患を安定させることができる1回限りの長期治療を市場に導入することに近づいています。重度の免疫合併症のリスク移植に関連する（同種HSCT）は、この壊滅的な病気の子供のための唯一の治療オプションです。 ALDコミュニティや臨床研究者とともに、私たちは皆、CALD患者にすぐに提供されるかもしれないという新たな希望があることを楽観視しています。"

CALD（画像をクリックすると大きな画像が表示されます。画像は文献からのものです：DOI：10.3892 / etm.2019.7804）

副腎白質ジストロフィー（ALD）は、主に男性に発症するまれなX連鎖代謝障害です。 世界中で、21,000人に1人の男性の新生児がALDと診断されていると推定されています。 この病気は、ABCD1遺伝子の変異によって引き起こされ、副腎ロイコジストロフィン（ALDP）の産生に影響を及ぼし、その後、主に副腎と脳の白質に超長鎖脂肪酸（VLCFA）の毒性蓄積を引き起こします。脊髄。 ALDの男児の約40％がCALDを発症します。これは、ALDの最も重症な形態です。

CALDは進行性で不可逆的な神経変性疾患であり、思考と筋肉制御に関与する脳内の神経細胞の保護鞘であるミエリンの破壊を伴います。 CALDの症状は通常、小児期（年齢中央値7歳）に発生します。 患者&＃39; 認知機能と身体機能は急速かつ徐々に低下します。 治療を行わないと、患者のほぼ半数が症状の発症から5年以内に死亡します。

Skysonaは、Lenti-Dレンチウイルスベクター（LVV）を使用してin vitro形質導入を行い、ABCD1遺伝子の機能コピーを患者&＃39;自身の造血幹細胞（HSC）に追加する1回限りの遺伝子治療です。 機能的なABCD1遺伝子の追加は、患者&＃39;の体内でALDタンパク質を生成する可能性があり、これはVLCFAの分解を助けると考えられています。 Skysona治療の目的は、CALDの進行を安定させ、それによって運動機能やコミュニケーションスキルの維持を含む神経機能を可能な限り維持することです。 重要なことに、Skysonaでは、他の人からドナーHSCを取得する必要はありません。

CHMPの肯定的なレビュー意見は、フェーズ2/3スタービーム研究（ALD-02）の有効性と安全性のデータに基づいています。 ALD-102試験を完了したすべての患者、および別の第3相試験（ALD-104）を完了する患者は、長期追跡試験（LTF-304）に参加する必要があります。

重要なALD-102研究の主要な有効性エンドポイントは、治療後2年間の生存、6つの主要な機能障害（MFD）のいずれの発生も、2回目の同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）または患者の割合もありません。レスキューセルを与えられ、2年以内にフォローアップを取り下げたり失ったりしなかった人。 6つのMFDは、CALDで一般的に見られる重度の障害であり、患者に最も深刻な影響を与えると考えられています&＃39;自立して生活する能力：コミュニケーションの喪失、皮質盲、胃の栄養補給の必要性、一般的な失禁、車椅子依存、および自律移動性の完全な喪失。

これまでに、32人の患者がALD-102試験でスカイソナ治療を受けました。 最後のデータカットオフ日の時点で、患者の90％（27/30）が24か月のMFDフリー生存エンドポイントに到達しました。 さらに、前述のように、2人の患者が研究者&＃39;の判断に基づいて研究から撤退し、1人の患者が研究の初期に急速な疾患の進行を経験し、多発性硬化症とその後の死亡に至りました。

ALD-102試験では、評価可能な26/28人の患者の神経機能スコア（NFS）が24か月まで1ポイント以下に維持され、24人の患者のNFSは変化せず、ほとんどの患者の神経機能が維持されたことを示しています。 ALD-102試験を完了したすべての患者は、LTF-304試験の長期追跡調査に参加しました。 追跡期間の中央値は38.59か月（最小13.4か月、最大82.7か月）でした。

この研究では、治療オプション（動員/アフェレーシス、コンディショニング、スカイソナ注入を含む）の安全性/忍容性は、主に動員/アフェレーシスとコンディショニングの既知の効果を反映していました。 臨床試験で観察されたスカイソナの副作用には、ウイルス性膀胱炎、汎血球減少症、および嘔吐が含まれます。

Skysona治療を受けた51人の患者を対象とした臨床研究（ALD-102 / LTF-304およびALD-104）では、移植片対宿主病（GVHD）、移植片対宿主病または拒絶反応、および移植関連死（TRM）は報告されていません。 、複製活性レンチウイルス。 さらに、Skysonaに関連する骨髄異形成、白血病、リンパ腫などの腫瘍形成につながるレンチウイルスベクターを介した挿入変異の報告はありません。 それにもかかわらず、スカイソナ治療後の悪性腫瘍の理論的リスクは依然として存在します。 悪性腫瘍の臨床的証拠なしにクローン優性につながるクローン拡大は、スカイソナで治療された一部の患者で発見されました。