Cell Research：新世代の高効率で低毒性の腫瘍制限IL-15プロドラッグを開発しました

Cell Researchは、腫瘍条件付きIL-15プロサイトカインが限られた毒性で抗腫瘍免疫を再活性化する研究論文をオンラインで公開しました。これは、中国科学アカデミー生物物理学研究所の研究者であるPengHuaとFuYangxinによって完成されました。テキサス大学サウスウエスタンメディカルセンターの教授。 新世代の高効率、低毒性の腫瘍制限性IL-15プロドラッグの研究開発。

現在、ほとんどの腫瘍免疫療法は、免疫抑制シグナルの遮断または免疫刺激シグナルの活性化に焦点を合わせています。 ただし、深刻な治療関連の毒性と非腫瘍標的分布によって引き起こされる不十分な腫瘍制御は、免疫療法の臨床応用を制限します。 IL-2は、T細胞とNK細胞を増殖させることができる多面発現サイトカインです。 IL-2は、免疫抑制性T細胞（制御性T細胞、Treg）を活性化し、エフェクターT細胞死（活性化誘導細胞死、AICD）を誘発し、血管内皮細胞を刺激し、重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、臨床的には適用されていません。 IL-2と比較して、IL-15は腫瘍治療において以下の利点があります。IL-15は、活性化誘導細胞死を回避し、長寿命のメモリーT細胞の産生と定常状態増殖を誘導できます。 IL-15はTreg細胞の増加を拡大しません。 IL-15は血管内皮細胞に作用して全身性の副作用を引き起こしません。 したがって、IL-15は現在潜在的な腫瘍免疫療法サイトカインです。 ただし、IL-15受容体は末梢組織で広く発現しており、IL-15注射投与は毒性の副作用を引き起こし、腫瘍の治療効果を制限する可能性があります。 IL-15の免疫調節活性に基づいて、研究者らは、非常に効果的で毒性の低い抗腫瘍プロドラッグであるプロIL-15を初めて設計しました。 研究者らは、可逆性のために、金属マトリックスプロテアーゼ-14（腫瘍組織で高度に発現され、正常組織では低い）の基質ポリペプチドを介してIL-15Rβの細胞外ドメインをIL-15のN末端に接続しました。 IL-15の活動をブロックします。 Pro-IL-15は、活性の放出を回避し、毒性を引き起こすために、末梢で閉じた状態にあります。 薬剤が腫瘍組織に入ると、腫瘍内で高度に発現しているメタロプロテイナーゼ-14が消化して接続ペプチドセグメントを切断し、IL-15の活性を放出し、抗腫瘍免疫反応を活性化します。

Pro-IL-15は、末梢NK細胞およびT細胞の活性化と増殖を阻止することにより全身毒性を軽減しますが、効果的な抗腫瘍能力を保持します。 Pro-IL-15の抗腫瘍効果は、CD8+T細胞と腫瘍に本質的に存在するエフェクター分子IFN-γに依存します。 Pro-IL-15治療は、腫瘍組織の幹細胞様TCF1+Tim-3-CD8+T細胞を大幅に増加させ、免疫チェックポイント阻害（ICB）耐性を克服するのに役立ちます。 また、& quot; cold" TUBO、チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）標的療法と組み合わせたプロIL-15などの免疫細胞浸潤が少ない腫瘍モデルは、相乗的な抗腫瘍治療効果を生み出し、プロIL-15が標的療法への耐性を克服するのに役立つことを示しています。 この研究は、サイトカインの臨床応用で遭遇する大きな毒性と副作用の問題を解決し、免疫チェックポイント阻害治療耐性を克服し、標的薬の有効性を改善するための重要な指針となる重要性を持っています。